L’oxygénothérapie locale dans le traitement des plaies du pied diabétique

Auteur : 

Benjamin Bouillet

Date Publication : 

Mai 2020

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Frykberg et al. A multinational, multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy of cyclical topical wound oxygen (TWO2) Therapy in the Treatment of Chronic Diabetic Foot Ulcers: The TWO2 Study. Diabetes Care 2020; 43: 616–624. doi : 10.2337/dc19-0476

 

Le débridement approprié et la mise en décharge sont des éléments primordiaux de la prise en charge des plaies du pied diabétiques (PPD). De nouvelles thérapies adjuvantes ont fait leur apparition ces dernières années (facteurs de croissance, pansements cellulaires et acellulaires, pression négative, oxygénothérapie…), mais leurs études non généralisables ou au design critiquable ne permettent pas d’attester ni de leur efficacité, ni de leur sécurité ou de leur balance coût-bénéfice favorable [1].
L’oxygène (O₂) est un élément essentiel dans le processus de cicatrisation. Le métabolisme énergétique, la synthèse des espèces réactives de l’O₂, la signalisation redox, la production de peroxyde d’hydrogène (H₂O₂), la production d’antioxydants, la synthèse du collagène, la formation de la matrice extracellulaire, l’expression génique du VEGF et l’angiogenèse nécessitent des apports suffisants en O₂ pour un fonctionnement optimal.
L’efficacité de l’oxygénothérapie hyperbare (OTHB) dans la cicatrisation de PPD est incertaine dans les essais cliniques randomisés menés ces dernières années. L’oxygénothérapie locale (OTL) est utilisée en pratique clinique depuis une cinquantaine d’années et consiste à apporter directement de l’oxygène en superficie de la plaie hypoxique, sans les complications potentielles de l’OTHB. Les partisans de l’OTHB ont émis des réserves sur l’efficacité de l’OTL en l’absence d’hyperoxygénation systémique.Une étude contrôlée a été menée chez le porc [2]. Elle a montré que les niveaux de pression partielle en O₂ au niveau de la plaie étaient multipliés par 10 après 4 min d’oxygénothérapie locale en comparaison à une exposition à l’air ambiant. Les examens histologiques ont mis en évidence une présence plus importante de VEGF, témoin de l’amélioration de l’angiogenèse et une meilleure qualité du collagène, témoin d’un remodelage tissulaire plus avancé avec l’OTL. Alors que d’autres études suggèrent un bénéfice de l’OTL dans la cicatrisation des plaies chroniques, l’efficacité de cette thérapeutique dans la cicatrisation de PPD demeure incertaine notamment par le manque d’études robustes randomisées et contrôlées.

L’étude TWO2 est un essai randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle, qui vise à évaluer l’efficacité de l’OTL dans la cicatrisation des PPD chroniques malgré le respect des soins de référence. Cette étude prospective et multicentrique a été réalisée dans 17 centres spécialisés aux USA, en Grande-Bretagne, en France, en Allemagne et au Luxembourg. Les critères d’inclusion étaient: patient diabétique de type 1 ou 2, plaie de grade 1 ou 2 de la classification de l’Université du Texas (UT), surface de la plaie après débridement ≥ 1cm² et < 20 cm², ancienneté de la plaie comprise entre quatre semaines et un an, soins de référence de la plaie mis en place pendant au moins 4 semaines, index de pression systolique (IPS) > 0,7, au moins un des critères suivants évaluant la perfusion distale : TcPO2 > 30 mmHg, pression d’orteil > 30 mmHg, flux biphasiques au niveau jambier au doppler.  Les critères d’exclusion étaient : la présence de signes de gangrène ou d’ostéite, une HbA1c > 12%, le recours à la dialyse ou une créatininémie > 221 µmol/l, un déficit immunitaire connu, la prise d’un traitement immunosuppresseur ou d’une corticothérapie, une pathologie maligne évolutive.Les patients étaient tous suivis en ambulatoire. A la visite d’inclusion, une photo de la plaie était prise après débridement. Tous les patients bénéficiaient du même type de pansement, des mêmes soins locaux et du même type de décharge. Après une période de run-in de 15 jours, seuls les patients chez qui la diminution de la surface de la plaie était inférieure à 30% étaient randomisés. La randomisation était de 1 pour 1, en double aveugle, soit dans le groupe intervention (soins de référence + OTL), soit dans le groupe contrôle (soins de référence et thérapie factice).
Le dispositif d’OTL (HyperBox ; AOTI Ltd., Galway, Ireland) consistait à insérer le pied dans une enceinte reliée à un générateur d’O₂. Un système de gonflage au niveau de la jambe permettait de rendre l’enceinte hermétique. Le débit d’O₂ dans l’enceinte était de 10 L/Min. Un système factice avec le même aspect et le même mode de fonctionnement mais ne délivrant pas d’O₂ (même s’il apparaissait sur le générateur que de l’O₂ était délivré) était utilisé dans le groupe contrôle. La délivrance, l’installation et la formation à l’utilisation de ce dispositif étaient réalisées au domicile des patients par un prestataire qui ne savait pas si la machine délivrerait de l’O₂ ou non. Les patients utilisaient eux-mêmes le dispositif 90 minutes par jours, 5 jours par semaine. Les pansements étaient changés à domicile par le patient ou par son infirmière.
Les patients étaient suivis de manière hebdomadaire dans leur centre spécialisé. Ils devaient noter quotidiennement leur compliance vis-à-vis de l’utilisation de la machine et du respect du port du système de décharge. Il était également possible de vérifier l’utilisation du dispositif sur le dispositif lui-même. Le traitement actif était poursuivi jusqu’à cicatrisation ou pendant 12 semaines.
La mesure de la plaie était réalisée après débridement à chaque visite à partir de photos numériques. La mesure à la randomisation servait de valeur initiale. En cas de plaies multiples, la plus importante était désignée comme la plaie index. Les photos numériques étaient transmises par voie électronique et un logiciel de mesure des plaies était utilisé pour suivre l’évolution de taille et de cicatrisation. Lorsque le logiciel déterminait qu’une plaie était cicatrisée, une visite était programmée 15 jours après pour confirmer l’épithélialisation complète. Après la phase de traitement actif de 12 semaines maximum, une période de suivi de 38 semaines était réalisée avec évaluation de la cicatrisation. Les patients avec une plaie non cicatrisée recevaient les soins prodigués par leur médecin et ne devaient pas participer à une autre étude sur la cicatrisation des plaies.
Le critère de jugement  principal était le pourcentage de plaies cicatrisées à 12 semaines. Les critères d’évaluation secondaire étaient la diminution de la surface de la plaie, l’incidence à 12 mois de récidives de plaies et de cicatrisation complète et l’incidence des amputations.

Soixante-treize patients ont été randomisés dans cette étude entre novembre 2014 et décembre 2017. Quatre-vingt-neuf pourcent des patients étaient diabétiques de type 2. La majorité des caractéristiques des patients était similaire dans les deux groupes de patients. Cependant, dans le groupe intervention, 61% des plaies étaient de grade 1 de la classification de l’UT et 39% étaient de grade 2 (atteinte du tendon ou de la capsule), alors que dans le groupe contrôle, 84% étaient de grade 1 et 16% de grade 2 (p=0,04). Les antécédents d’amputation étaient également plus importants dans le groupe intervention (47% vs 22%, p=0,018).
A 12 semaines, le taux de cicatrisation était significativement plus important dans le groupe intervention que dans le groupe contrôle (41,7 vs 13,5%, p=0,007). La probabilité de cicatrisation était 3,5 fois plus importante dans le groupe OTL (HR 3,64 [97,8% CI 1,11-11,94], p=0,013). Le hazard ratio passait à 4,66 ([97,8% CI 1,36-15,98], p=0,004) après ajustement sur les grades de la classification de l’UT.
A 12 mois, une plaie sur les 15 cicatrisées (6,7%) avait récidivé dans le groupe intervention, contre deux récidives parmi les 5 plaies cicatrisées (40%) dans le groupe contrôle, sans différence significative (p=0,07). Cinquante-six pourcent des plaies étaient complètement cicatrisées dans le groupe intervention contre 27% dans le groupe contrôle (p=0,013). Parmi les patients avec une plaie persistante à 12 semaines, la réduction moyenne de surface était de 1,97 cm² dans le groupe intervention contre 0,40 cm² dans le groupe contrôle (p=0,04). Pour les patients avec une plaie > 4 cm² au bout de 12 semaines, la diminution moyenne de surface était de 4,12 cm² dans le groupe intervention contre 1,34 cm² dans le groupe contrôle (p=0,02).
La compliance vis-à-vis de l’utilisation du dispositif était respectivement de 94 et 96% dans les groupes intervention et contrôle. La compliance vis-à-vis de l’utilisation du système de décharge plus de 75% du temps était respectivement de 97 et 99% dans les groupes intervention et contrôle.  Aucun effet secondaire en lien avec le dispositif évalué n’a été rapporté. Le nombre d’amputation a été de 3 (8%) dans le groupe contrôle et de 2 dans le groupe intervention (5%).

La force de cette étude clinique est sa robustesse liée à son caractère randomisé, contrôlée contre placebo, en double aveugle, ce qui est rare dans le domaine de la PPD. Sa faiblesse est son effectif relativement faible. Le taux de cicatrisation dans le groupe contrôle apparait également faible (13,5%) en comparaison à d’autres études. Les auteurs l’expliquent par la complexité des patients inclus et le caractère chronique des plaies (ancienneté > 5 mois). Les auteurs concluent que le dispositif étudié est sûr, sans complications et permet une cicatrisation plus durable. Ils précisent également que le système peut être utilisé seul par le patient à domicile en limitant les déplacements vers les centres spécialisés. Ce dernier point est à pondérer puisque les patients ont été suivis de manière mensuelle dans les centres spécialisés. De plus, il n’est apporté aucune précision concernant le prix du dispositif. Au total, dans cette étude, l’utilisation de l’OTL en plus des soins de référence permet un taux de cicatrisation plus important que les soins de référence seuls, en cas de PPD. Ces résultats sont encourageants, méritent d’être confirmés dans d’autres études et il serait intéressant de bénéficier de données sur le ratio coût-efficacité de ce dispositif.

 

Références

[1] Game FL, Apelqvist J, Attinger C, et al.; International Working Group on the Diabetic Foot. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic ulcers of the foot in diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev 2016; 32 (Suppl. 1):154–168.

doi : 10.1002/dmrr.2707

 

[2] Fries RB, Wallace WA, Roy S, et al. Dermal excisional wound healing in pigs following treatment with topically applied pure oxygen. Mutat Res 2005; 579:172–181.

doi : 10.1016/j.mrfmmm.2005.02.023

 

Cicatrisation

Oxygénothérapie

Pied diabétique

Plaie

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/2XgO41T

Prévalence et risque du DT1 pré-symptomatique chez l’enfant : leçons d’un programme de dépistage systématique allemand

Auteur : 

Louis Potier

Date Publication : 

Février 2020

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Ziegler AG, et al. Yield of a Public Health Screening of Children for Islet Autoantibodies in Bavaria, Germany. JAMA. 2020;323:339-351. doi : 10.1001/jama.2019.21565

 

Le diabète de type 1 (DT1) reste une maladie relativement rare (environ 13 cas pour 100 000 habitants/an en France) ne justifiant pas actuellement de dépistage systématique chez l’enfant. Un dépistage n’est d’ailleurs pas non plus fait en pratique clinique chez les sujets génétiquement les plus à risque, les parents (enfants ou fratrie) de sujet diabétique. Le diagnostic de diabète est donc fait lors de l’apparition de symptômes (syndrome polyuro-polydipsique, énurésie…) et malheureusement trop souvent encore lors d’une acidocétose. Un dépistage à un stade asymptomatique par dosage systématique des anticorps (Ac) du DT1 pourrait permettre de réduire ce risque et de mieux préparer enfant et parents à la maladie. L’étude allemande Fr1da était un programme de dépistage des Ac du DT1 dans une population pédiatrique générale ayant pour but d’évaluer la prévalence de la maladie pré-symptomatique, le risque de progression vers le diabète et l’acidocétose et le stress psychologique d’un tel dépistage chez les parents.

Fr1da a été conduite entre février 2015 et mai 2019 en Bavière (un Land du sud-est de l’Allemagne) chez des enfants de 1,75 à 5,99 ans inclus lors de consultations de suivi standard de pédiatrie générale. Des prélèvements capillaires étaient réalisés afin de mesurer les Ac du DT1 (anti-insuline, anti-GAD, anti-IA2 et anti-ZnT8). En cas de positivité, un prélèvement veineux de confirmation était réalisé. Si la positivité multiple (≥ 2 Ac) était confirmée, les familles étaient invitées à faire une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) afin de définir le stade du DT1 pré-symptomatique (stade 1 : HGPO normale, stade 2 : glycémie à jeun entre 1,10 et 1,25 g/l ou entre 1,40 et 1,99 g/l à 2h ou ≥ 2 g/l à 30, 60 ou 90 min et stade 3 : glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l ou ≥ 2 g/l à 2h). Un programme éducatif vis-à-vis du diabète était également mis en place avec des visites au centre de diabétologie le plus proche tous les 2 à 6 mois selon le grade du diabète. Le suivi a été fait jusqu’au 31 juillet 2019. Le stress psychologique des parents et des enfants pré-symptomatiques était évalué au début puis à 6 et 12 mois à l’aide d’un questionnaire validé. En comparaison aux enfants dépistés positifs, une cohorte de contrôles négatifs a été construite à partir de 160 enfants dépistés négatifs et une cohorte contrôle positive à partir d’une autre cohorte de sujets sans dépistage avec découverte de DT1 durant la même période dans les mêmes centres (étude DiMelli) [1].

Le critère principal était la prévalence du diabète pré-symptomatique dans la population de dépistage et de confirmation. Les critères secondaires étaient la fréquence de l’acidocétose et l’évaluation du stress psychologique associé au diagnostic de diabète asymptomatique. Au total, 682 pédiatres (66,4% des pédiatres de premier recours) ont inclus 90 632 enfants d’âge médian 3,2 ans (41% d’enfants de moins de 3 ans) dont 48,5% de filles. Parmi ces enfants, 3,4% avaient des antécédents familiaux au 1^er degré de DT1 et 4,1% étaient obèses. La prévalence du diabète pré-symptomatique (≥2 Ac positifs) était de 0,31% soit 280 enfants au total dont 19 avec un diabète devenu symptomatique avant le test de confirmation. La prévalence était quasi identique dans différents sous-groupes en dehors de celui des sujets avec antécédents familiaux où la prévalence s’élevait à 1,07%. Cent vingt enfants avaient 2 Ac positifs, 91 en avaient 3 et 69 étaient positifs pour les 4. Après ajustement, le risque d’avoir un dépistage positif augmentait avec la présence d’antécédents familiaux (3,69 [95% CI, 2,51-5,24]; P < 0,001), l’obésité (1,77 [1,08-2,71]; P = 0,01) et l’âge (entre 4 et 5 ans : 1,50 [1,07-2,11]; P = 0,02 ; entre 5 et 6 ans : 1,86 [1,37-2,53]; P < 0,001). En revanche, il n’y avait aucune différence entre les sexes. Parmi les 220 enfants qui ont participé au suivi, 196 étaient au stade 1, 17 au stade 2 et 7 au stade 3 à l’inclusion.

Durant le suivi, 25 ont progressé du stade 1 au stade 2, 27 du stade 1 au stade 3, et 5 du stade 2 au stade 3. Au total, en incluant les 280 enfants dépistés positifs, ce sont 54 enfants (25%) qui ont développé un DT1 durant les 3 ans de suivi, soit un risque annuel de 9%. Ce risque était plus élevé en cas de positivité de 4 anticorps versus 2 (1,85 [1,03-3,32]; P = 0,04), et en cas de positivité des anti-IA2  (3,4 [1,81-6,39]; P < 0,001). Il était au contraire plus faible chez ceux avec anti-GAD positifs (0,43 [0,25-0,75]; P = 0,003). En revanche, le sexe, l’âge, l’IMC ou les antécédents familiaux ne modifiaient pas le risque. Parmi les 89 912 enfants négatifs, 4 cas de DT1 ont été rapportés durant le suivi (3 cas avec un seul Ac et 1 cas sans Ac positifs). L’incidence globale était au final de 27 cas pour 100 000 enfants par an. Parmi les sujets ayant développés un diabète durant le suivi, 2 seulement ont fait une acidocétose non sévère sans passage en réanimation.

Le score de stress psychologique était plus élevé (plus de stress) chez les mères d’enfants avec dépistage positif que négatif (mais pas chez les pères) mais diminuait durant le suivi pour redevenir comparable. Le stress était en revanche moindre que chez les parents d’enfants de la cohorte contrôle positif (découverte de DT1 « classique »).

Cette étude observationnelle de grande ampleur (plus de 90 000 enfants de 2 à 5 ans) apporte de précieuses informations sur l’épidémiologie du DT1 en population pédiatrique : l’incidence globale de la maladie (27 cas pour 100 000 enfants par an), la prévalence du diabète pré-symptomatique (0,31% dont 0,03% de diabète avéré) et la confirmation de l’incidence élevée du diabète en cas de dépistage positif (9%/an) particulièrement en cas d’Ac anti-IA2 et d’anomalie glycémique déjà présente. Mais au-delà des informations épidémiologiques, l’étude apporte des arguments en faveur du dépistage du DT1. D’abord en montrant que la sensibilité du test est bonne (95% des cas ont été dépistés) avec une stratégie en 2 temps relativement peu coûteuse (le test capillaire utilise une méthode ELISA beaucoup moins chère que la technique de référence radio-immunologique). Ensuite, le dépistage permet une nette diminution du taux d’acidocétose avec moins de 5% ici contre 20 à 40% habituellement. Pour mémoire, en France, le taux d’acidocétose à la découverte reste élevé, entre 40 à 55% selon les âges avec environ 15% d’acidocétose sévère qui peut engager le pronostic vital mais qui est aussi associée à des troubles neurocognitifs, un mauvais contrôle glycémique ultérieur, des coûts médicaux élevés et est un facteur de stress majeur pour la famille (stress diminué chez les parents ici). La campagne de prévention Diabète Enfant et Adolescent de l’AJD en 2010-2011 a eu des effets modestes sur ces taux [2]. Enfin, les récents résultats de l’essai clinique avec le teplizumab pour prévenir la survenue de la maladie chez des sujets à risque de DT1 ouvrent la possibilité d’un traitement préventif de la maladie qui permettrait probablement une meilleure acceptation du dépistage [3].

En conclusion, cette étude donne des arguments pour définir un programme de dépistage à large échelle du DT1 chez les enfants.  Des essais randomisés permettraient de mieux mesurer l’impact d’une telle stratégie de dépistage sur les événements aigus mais aussi sur le devenir des patients diabétiques ayant révélés leur maladie dans un contexte « préparé ».

 

Références

[1] Warncke K, et al. Does diabetes appear in distinct phenotypes in young people? results of the diabetes mellitus incidence cohort registry (DiMelli). PLoS One. 2013;8:e74339.

doi : 10.1371/journal.pone.0074339

 

[2] Choleau C, et al. Ketoacidosis at time of diagnosis of type 1 diabetes in children and adolescents : effect of a national prevention campaign. Arch Pediatr. 2015;22:343-51.

doi : 10.1016/j.arcped.2014.11.001

 

[3] Herold KC, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381:603-613.

doi : 10.1056/NEJMoa1902226

 

Anticorps

Dépistage

Diabète de type 1

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/2w5eUyI

Sommeil et HbA1c chez les patients diabétiques de type 2 : quelles caractéristiques du sommeil importent le plus ?

Auteur : 

Emilie Montastier

Date Publication : 

Janvier 2020

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Brouwer A et al. Sleep and HbA1c in patients with Type 2 Diabetes: Which sleep characteristics matter most? Diabetes Care 2020; 43:235-243. doi: 10.2337/dc19-0550

 

Le sommeil, régulé à la fois par des facteurs neuroendocrines et comportementaux, a été identifié comme un élément modifiable de l’équilibre glycémique des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) [1]. Le sommeil optimal peut être caractérisé de différentes façons, notamment par la mesure de la durée du sommeil, l’efficacité du sommeil (le pourcentage du temps passé à dormir par rapport au temps passé au lit avec l’intention de dormir), la continuité du sommeil, l’architecture du sommeil, la dette de sommeil (l’effet cumulé de ne pas dormir suffisamment), l’horaire de sommeil, ainsi que des variables plus subjectives telles que la qualité perçue du sommeil, l’envie de dormir durant la journée ou la vigilance [2]. La relation entre la durée totale de sommeil et l’HbA1c chez les patients DT2 décrit une courbe en U, avec une HbA1c plus élevée chez les petits dormeurs (ceux dormant peu) ou ceux ayant une durée de sommeil de plus de 7 à 8 heures par nuit [3]. D’autres caractéristiques du sommeil ont été montrées comme associées à une HbA1c élevée chez les patients DT2. C’est le cas de la mauvaise qualité perçue du sommeil, de la diminution de l’efficacité du sommeil [4], et plus récemment de la variabilité de la durée totale du sommeil, reflétant les périodes de privation partielle de sommeil alternant avec des périodes de compensation, les patients ayant une plus grande variabilité ont une HbA1c plus élevée [4]. L’horaire de sommeil (vis-à-vis du jour naturel) semble également important pour le contrôle glycémique : les sujets préférant dormir à une heure tardive (les couche-tard) et ceux montrant une grande variabilité dans l’horaire de sommeil (due aux activités sociales, on parle de jetlag social), ont une HbA1c plus élevée [5]. Il persiste des incertitudes sur les caractéristiques du sommeil qui ont l’impact le plus fort sur le contrôle glycémique des patients DT2. De plus, la façon dont les différents paramètres du sommeil sont reliés les uns aux autres n’est pas connue. Dans les études précédentes, les mesures du sommeil étaient en majorité de nature subjective, limitant la fiabilité de ces études. Grâce à cette étude transversale chez des patients DT2, les auteurs ont voulu évaluer et hiérarchiser les différentes mesures objectives et subjectives du sommeil, seules et en combinaison, impactant le plus l’HbA1c chez ces patients. Ils ont d’abord voulu savoir si les paramètres d’intérêt étaient reliés entre eux ou pouvaient être regroupés (interactions). Secondairement, les auteurs ont identifié les facteurs du sommeil expliquant le mieux la variance de l’HbA1c et enfin, ils ont étudié l’effet de potentiels facteurs de confusion.

Pour cette étude transversale, 205 patients DT2 ont été recrutés au sein de 2 centres de traitement du diabète affiliés à l’Université d’Amsterdam. Les critères d’inclusion étaient d’avoir plus de 18 ans et d’être DT2. Les critères d’exclusion étaient les difficultés de langage et de compréhension, l’impossibilité de se rendre à l’un des 2 centres recruteurs. Finalement, 291 participants ont reçu une information sur cette étude, 75 ont décliné, 9 ont été exclus (7 parce qu’ils étaient incapables de répondre aux questions et 2 parce que le diagnostic de DT2 était erroné, l’un ayant en réalité un DT1 de type LADA et l’autre un DT1). Les mesures objectives du sommeil ont été obtenues au moyen d’un accéléromètre porté au niveau du poignet durant une semaine (GENEActiv, Activinsights Ltd, Kimbolton, U.K.). Ces données ont ensuite été combinées avec les données reportées par les patients (heure de coucher, heure de réveil) selon un algorithme validé et offrant une bonne comparabilité avec les données de polysomnographie. Ces mesures calculées étaient la durée totale du sommeil (en moyenne), sa variabilité (exprimée par l’écart type, SD), l’efficacité du sommeil, l’horaire du milieu du sommeil (en moyenne), le chronotype (être du matin ou du soir), la variabilité de l’horaire du milieu du sommeil (exprimée par son écart-type), le jetlag social (c’est-à-dire le décalage entre l’horaire préféré de sommeil et l’horaire des activités sociales). Les mesures subjectives du sommeil ont été obtenues par 2 questionnaires : Pittsburgh SleepQuality Index (PSQI) (un score ≥6 indique un mauvais sommeil) et Insomnia Severity Index (ISI) (un score ≥10 indique une insomnie cliniquement relevante). L’HbA1c a été réalisée dans les 3 mois précédant les mesures du sommeil.

Les potentiels facteurs de confusion et variables explicatives évalués étaient : l’âge, le sexe, le pays de naissance, la situation professionnelle, le nombre de médicaments, les médicaments antidiabétiques, l’IMC, le niveau d’activité physique (évalué par le International Physical Activity Questionnaire), le risque d’apnées du sommeil (évalué par le questionnaire de Berlin), la consommation d’alcool (questionnaire Alcohol Use Disorders Identification Test), les symptômes de dépression (questionnaire Inventory of Depressive Symptomatology) ou d’anxiété (questionnaire de Beck), la souffrance émotionnelle liée au diabète (5-item Problem Areas in Diabetes Questionnaire) et la longueur du jour naturel (long ou court). Sur le plan statistique, une analyse en composante principale suivie d’une analyse screen plot ont été réalisées pour déterminer le nombre de variables du sommeil à retenir. Des régressions linéaires ont été utilisées pour savoir quelles variables étaient le plus associées à l’HbA1c (selon une procédure pas à pas arrière ou backward step wise).

Sur les 205 participants inclus, 62% étaient des hommes et 78% travaillaient moins de 12 heures par semaine ou pas du tout. Ils avaient en moyenne 66,4 ans (de 33 à 85 ans), étaient obèses (30,8 d’IMC moyen) et avaient une HbA1c de 7,3% en moyenne (de 4,5 à 11,9%). L’ancienneté du diabète était de 13 années en moyenne (de 1 à 44 ans). L’insuline était utilisée par 42,9% d’entre eux. Des symptômes modérés de dépression, d’anxiété et de troubles émotionnels liés au diabète étaient décrits chez respectivement 41%, 6% et 22% des sujets. Les participants dormaient en moyenne 6 heures et 29 minutes, avec une heure de milieu de sommeil à 3H50 du matin et une efficacité médiane du sommeil de 88% (≥80% est considéré comme normal). Les participants ont rapporté subjectivement en moyenne une mauvaise qualité de sommeil (score médian PSQI à 10), mais peu de symptômes subjectifs d’insomnies (score ISI médian à 5). La majorité des patients était à haut risque de syndrome d’apnées du sommeil (69%) et 15% utilisait des médicaments pour dormir au moins une fois par semaine.

L’analyse exploratoire des variables du sommeil ont permis d’établir 3 groupes de facteurs : un groupe de variables subjectives (regroupant les symptômes d’insomnie, la qualité ressentie du sommeil et les plaintes liées au sommeil), un groupe de variables quantitatives (durée totale de sommeil et efficacité du sommeil), et un groupe reliant la variabilité des mesures (variabilité de la durée du sommeil, de l’horaire du milieu de sommeil et du sommeil). L’horaire du milieu de sommeil semble lier les 3 groupes de facteurs et être un facteur caractérisant le sommeil à part entière.

Les auteurs ont bien retrouvé la forme en U de la courbe retraçant l’association de l’HbA1c et de la durée du sommeil, avec un nadir à 7h16. Les symptômes d’insomnies et l’horaire du milieu du sommeil n’étaient pas associés à l’HbA1c. En revanche, dans les modèles non ajustés, la variabilité de la durée totale du sommeil avait le plus grand coefficient standardisé β parmi toutes les variables testées (β=0,222) et expliquait le plus la variance de l’HbA1c (4,9%), suivie de la durée totale du sommeil (expliquant 4,3% de la variabilité), la qualité subjective du sommeil (3,6%) la variabilité de l’horaire du milieu du sommeil (3,4%) et de l’efficacité du sommeil (2,3%). La combinaison des facteurs variabilité de la durée du sommeil, durée totale du sommeil et qualité subjective du sommeil était le plus fortement associée à l’HbA1c (β= 0,179 (0,030 ; 0,327), p= 0,019; β= -0,931 (-1,873 ; 0,012), p=0,053; et β= 0,136 (-0,014 ; 0,286), p= 0,076, respectivement). Ensembles, ces mesures du sommeil expliquaient 10,3% de la variance de l’HbA1c.
Les analyses ajustées sur les covariables précédemment citées ont identifié les mêmes variables du sommeil comme les plus fortement associées à l’HbA1c, avec toutefois une force d’association généralement diminuée (les mesures du sommeil prises ensemble expliquant 6,0 à 6,7% de la variance de l’HbA1c), et avec une hiérarchie différente puisque la durée totale du sommeil apparaissait comme la plus fortement associée à l’HbA1c, suivie de la qualité subjective du sommeil (avec une différence de R² entre la durée totale du sommeil et la qualité du sommeil de 0,6%). Concernant les facteurs de confusion potentiels inclus dans le modèle, il est à noter que ni l’âge, ni le sexe, ni les symptômes de dépression, ni le nombre de médicaments pris n’avaient d’impact sur l’association HbA1c et mesures du sommeil. Le risque d’apnées du sommeil influençait la relation HbA1c et variabilité de l’horaire du milieu du sommeil (mais pas les autres mesures du sommeil). Ainsi, chez les patients ayant un risque faible d’apnées du sommeil, l’horaire du milieu du sommeil était associé à l’HbA1c (β= 0,516 (0,159 ; 0,873) p= 0,006), et expliquait 23,1% de la variance de l’HbA1c), ce qui n’était pas le cas chez les patients ayant un risque élevé de syndrome d’apnées du sommeil.Les limites de l’étude étaient que les sujets impliqués dans l’étude étaient européens, habitaient dans une même aire géographique, et avaient un haut risque de syndrome d’apnées du sommeil et un temps de travail faible, limitant ainsi les comparaisons avec d’autres études et la généralisation des résultats. Cette étude n’utilisait pas la polysomnographie, donc les mesures d’apnées du sommeil et de l’architecture du sommeil n’ont pas pu être évaluées. De la même façon, la variabilité glycémique et le nombre d’hypoglycémies nocturnes n’ont pas été mesurées (chez des patients traités à plus de 40% par insuline). D’autres facteurs de confusion potentiels n’ont pas fait l’objet de recueil d’information, telles que les horaires de repas, ou d’exercice physique. Le choix de ces potentiels facteurs de confusion fait aussi débat, puisque ce sont des facteurs suspectés (et non prouvés) d’avoir un impact sur la relation paramètres du sommeil et équilibre glycémique. Enfin, les analyses statistiques n’ont pas été corrigées pour les comparaisons multiples.

Au total, cette étude supporte l’idée que l’optimisation du sommeil pourrait contribuer à améliorer l’HbA1c, chez des patients recevant déjà un traitement adapté pour le DT2. Plus particulièrement, la variabilité de la durée totale du sommeil, qui reflète la privation partielle de sommeil suivie de compensations, pourrait être une cible thérapeutique d’intérêt. De futures recherches interventionnelles devront évaluer si la prévention du fractionnement du sommeil pourrait aider à améliorer l’équilibre glycémique.

 

Références

[1] Anothaisintawee T, Reutrakul S, Van Cauter E et al. Sleep disturbances compared to traditional risk factors for diabetes development: systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 2016;30:11–24.

doi: 10.1016/j.smrv.2015.10.002

 

[2] Blunden S, Galland B et al. The complexities of defining optimal sleep: empirical and theoretical considerations with a special emphasis on children. Sleep Med Rev 2014;18:371–378.

doi: 110.1016/j.smrv.2014.01.002

 

[3] Siwasaranond N, Nimitphong H, Saetung S et al. sleep duration is associated with poorer glycemic control in type 2 diabetes patients with untreated sleep-disordered breathing. Sleep Breath 2016;20:569–574.

doi: 10.1007/s11325-015-1243-6

 

[4] Whitaker KM, Lutsey PL, Ogilvie RP, et al. Associations between polysomnography and actigraphy-based sleep indices and glycemic control among those with and without type 2 diabetes: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Sleep (Basel) 2018;41:1-10.

doi: 10.1093/sleep/zsy172

 

[5] Reutrakul S, Hood MM, Crowley SJ, et al. Chronotype is independently associated with glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36:2523–2529.

doi: 10.2337/dc12-2697

 

Diabète de type 2

Durée du sommeil

Fractionnement du sommeil

HbA1c

Sommeil

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/2GSrAv9

Bêtabloqueurs et hypoglycémies : tous les bêtabloqueurs ont-ils le même effet ?

Auteur : 

Michael Joubert

Date Publication : 

Décembre 2019

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Dungan K et al. Effect of beta blocker use and type on hypoglycemia risk among hospitalized insulin requiring patients. Cardiovasc Diabetol 2019;18:163. doi: 10.1186/s12933-019-0967-1

 

Chez les patients atteints de diabète, hospitalisés hors réanimation, les hypoglycémies (<70 mg/dL) représentent jusqu’à 5% de toutes les glycémies mesurées, et sont d’autant plus fréquentes que les patients reçoivent une insulinothérapie [1]. Les autres paramètres majorant le risque hypoglycémique à l’hôpital sont l’âge avancé du patient, une forte dose quotidienne d’insuline, des horaires décalés d’injection d’insuline, un indice de masse corporel bas, une altération de la fonction rénale et une modification des habitudes alimentaires. La survenue d’hypoglycémies à l’hôpital est associée à un moins bon pronostic avec une augmentation de la durée et du coût du séjour [2]. Parmi les traitements concomitants utilisés chez les patients diabétiques hospitalisés, figurent fréquemment des bêtabloqueurs (BB) qui sont utilisés dans le cadre de la cardiopathie ischémique, mais également pour l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle. Les BB sont classiquement associés à un risque majoré d’hypoglycémies profondes et prolongées qui serait lié à un émoussement de la perception précoce des signes adrénergiques de contre-régulation mis en jeux dans cette situation. De plus, les BB non cardio-sélectifs pourraient en théorie favoriser une poussée hypertensive en cas d’hypoglycémie, le blocage des récepteurs bêta2-adrénergiques vasculaires laissant libre cours à un effet vasoconstricteur des catécholamines via les récepteurs alpha. En revanche, les BB cardio-sélectifs pourraient avoir des effets favorables en cas d’hypoglycémie, le blocage des récepteurs bêta1-adrénergiques cardiaques pouvant, en théorie, limiter le risque d’arythmie cardiaque potentiellement en cause dans la mortalité observée lors de cette situation. Cependant, ces notions plutôt théoriques n’avaient jamais vraiment été étayées par des preuves scientifiques robustes et c’est la raison pour laquelle, l’équipe américaine de Dungan et al. a conduit une étude afin de déterminer les liens entre le type de BB utilisé (cardio-sélectif ou non) et la survenue d’hypoglycémies et leurs potentielles conséquences mortelles, chez des patients hospitalisés.
Ainsi, grâce à une large base de données d’hospitalisation, ont été inclus dans cette étude rétrospective tous les patients adultes hospitalisés de janvier 2014 à décembre 2015, et qui avaient bénéficié au cours de leur séjour de contrôles de glycémies capillaires et d’injections sous-cutanée d’insuline (identifiant ainsi des patients diabétiques ou bien présentant une hyperglycémie de stress). Étaient exclus de l’analyse les femmes enceintes, les patients hospitalisés en unité de soins intensifs et ceux ayant reçus une insulinothérapie intraveineuse. Afin d’avoir des données homogènes et de limiter les biais potentiels, les patients chez lesquels un traitement BB était débuté ou modifié pendant le séjour hospitalier ont également été exclus. Seuls les patients non traités par BB ou traités antérieurement par le carvedilol (le bêtabloqueur non cardio-sélectif le plus utilisé dans cette population) ou par un BB cardio-sélectif (SBB - selective beta blocker) ont été inclus dans l’analyse. L’hypoglycémie, critère d’évaluation principal de cette étude, était analysée en sous catégories : hypoglycémie <70 mg/dL survenant dans les 24h suivant l’admission du patient (Hypo_1day) ; hypoglycémie <70 mg/dL survenant à n’importe quel moment, au-delà des 24 premières heures, au cours de l’hospitalisation (Hypo_T – Hypo Throughout hospitalisation) et hypoglycémie sévère < 40 mg/dL (Hypo_severe). Un modèle de régression logistique multivarié a été utilisé afin d’explorer les liens entre la survenue des hypoglycémies, l’utilisation ou non et le type de BB administré, et les autres paramètres cliniques d’ajustement.
Cette méthodologie a permis d’inclure 10 216 patients non traités par BB, 1020 patients traités par carvedilol et 886 patients traités par SBB, hospitalisés pendant la période définie et ayant nécessité une insulinothérapie sous cutanée. Comparativement aux patients sans BB, les patients traités par BB étaient plus âgés (65 vs 60 ans), moins souvent des hommes (40 vs 49%), plus souvent afro-américains (30 vs 22%), plus souvent hospitalisés en cardiologie (35 vs 13%) et avaient une dysfonction rénale plus marquée (créatininémie 190 vs 140 µmol/L). Leur durée de séjour était également plus longue (6 vs 4 jours) et leurs traitements associés incluaient plus souvent d’autres traitements du diabète dont des sulfamides ou glinides (3,5 vs 0,24%). La glycémie moyenne à l’admission était identique dans les différents groupes (175 mg/dL) de même que celle dans les 24 premières heures (167 mg/dL) et dans les 72 premières heures (164 mg/dL). En revanche, Hypo_1day, Hypo_T et Hypo_severe étaient plus fréquentes pour les patients BB que non-BB (15 vs 5%, 40 vs 12% et 5 vs 1%) (p<0,0001). De même, la variabilité glycémique, mesurée par le coefficient de variation (CV) était plus élevée pour les patients BB vs non-BB (29 vs 24%) (p<0,0001).
Après ajustement sur l’âge, le genre, l’ethnie, l’IMC, le service d’hospitalisation, la glycémie à l’admission, la créatininémie à l’admission, l’utilisation d’une insulinothérapie basale, l’insuffisance cardiaque, la durée de séjour et l’utilisation de médicaments cardiotropes (statine, aspirine, IEC/ARAII), les auteurs ont mis en évidence un sur-risque hypoglycémique chez les patients traités par carvedilol ou SBB comparativement aux patients sans BB. Les Odds ratio étaient respectivement de 1,45 et 1,78 pour Hypo_1day, 2,56 et 2,61 pour Hypo_T et 1,68 et 1,70 pour Hypo_severe (p<0,05). Cette relation n’était plus vérifiée chez les patients qui avaient antérieurement une insulinothérapie basale. Par ailleurs, il n’y avait pas de différence significative de risque hypoglycémique selon que les patients étaient traités par carvedilol ou SBB, sauf pour ceux qui n’avaient que de l’insuline rapide pendant le séjour hospitalier. Dans ce cas, l’utilisation de SBB était associée à un sur-risque de faire des hypoglycémies, comparativement à l’utilisation du carvedilol (OR 1,4 à 2 ; p<0,05). Concernant le risque de mortalité hospitalière, l’analyse multivariée a montré que les patients non traités par BB qui présentaient une Hypo_1day, Hypo_T ou Hypo_severe avaient un sur-risque de mortalité (OR 2,1, 1,8 ou 3,74 ; p<0,05). Ce sur-risque n’était pas mis en évidence chez les patients traités par carvedilol mais persistait chez les patients traités par SBB (Hypo_T OR 4,89 et Hypo_severe OR 10,6 ; p<0,005).

Ainsi, il est possible de résumer les résultats de la façon suivante : les patients hospitalisés qui sont traités par insuline rapide au cours de leur séjour hospitalier présentent un sur-risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont traités au long cours par un bêtabloqueur, d’autant plus lorsqu’il s’agit d’un bêtabloqueur cardio-sélectif (SBB). De plus, dans cette population, la survenue d’hypoglycémies est associée à une mortalité intra-hospitalière majorée, pour ceux qui ne prennent pas de BB ou qui sont traités au long cours par SBB. En revanche, l’utilisation au long cours du carvedilol semble protéger les patients en effaçant la surmortalité associée aux hypoglycémies qui surviennent pourtant plus fréquemment avec ce traitement.
Bien qu’apportant des informations intéressantes sur une large population de patients hospitalisés, cette étude n’est pas définitive compte tenu des publications antérieures qui montrent des résultats hétérogènes, certaines ne retrouvant aucune association entre l’usage des bétabloquants et le risque hypoglycémique [3]. Concernant l’effet potentiellement favorable du carvedilol comparativement aux bêtabloqueurs cardio-sélectifs, il faut souligner que le carvedilol est un bêtabloqueur non cardio-sélectif très particulier dans la mesure où il exerce également une action alpha1-bloquante et peut ainsi avoir des propriétés différentes d’autres bêtabloqueurs non cardio-sélectifs comme le propranolol, ce dernier semblant au contraire plus souvent associé à des épisodes d’hypoglycémie sévère [4]. De plus, le blocage alpha1 du carvedilol pourrait également expliquer l’effet favorable sur la mortalité observée avec ce traitement, la vasoconstriction réactionnelle à l’hypoglycémie pouvant notamment être inhibée par ce traitement. Quant aux résultats particuliers observés chez les patients antérieurement traités par une insulinothérapie basale (pas de sur-risque hypoglycémique chez ces sujets, y-compris traités par BB), ils ne sont pas clairement expliqués par l’équipe investigatrice qui n’émet que quelques hypothèses spéculatives peu convaincantes.

Quoi qu’il en soit, même si cette étude soulève de nombreuses questions sans réponses, il apparaît que l’usage des BB n’est pas neutre sur le risque hypoglycémique des patients traités par insulinothérapie et que tous les BB n’ont pas le même effet sur ce paramètre avec un rôle possiblement protecteur du carvedilol sur les conséquences des hypoglycémies. Affaire à suivre…

 

Références

[1] Swanson C et al. Update on inpatient glycemic control in hospitals in the United States. Endocr Pract 2011;17:853–61.

doi: 10.4158/EP11042.OR

 

[2] Curkendall S et al. Economic and clinical impact of inpatient diabetic hypoglycemia. Endocr Pract 2009;15:302–12.

doi: 10.4158/EP08343.OR

 

[3] Cardona S et al. Clinical characteristics and outcomes of symptomatic and asymptomatic hypoglycemia in hospitalized patients with diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care 2018;6:e000607.

doi: 10.1136/bmjdrc-2018-000607

 

[4] Shorr RI et al. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997;278:40–3.

PMID: 9207336

 

Bêtabloqueur

Diabète

Hospitalisation

Hypoglycémie

Insulinothérapie

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/377Ekc3

Prébiotiques dans le diabète de type 1 : pourquoi pas ?

Auteur : 

Louis Potier

Date Publication : 

Novembre 2019

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Ho J et al. Effect of Prebiotic on Microbiota, Intestinal Permeability, and Glycemic Control in Children With Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:4427–4440. doi: 10.1210/jc.2019-00481

 

Depuis quelques années déjà, le microbiote intestinal (l’ensemble des organismes colonisant notre tube digestif) a émergé comme jouant un rôle important dans de nombreuses pathologies, particulièrement dans le diabète et l’obésité. C’est la dysbiose (altération de la composition normale du microbiote avec déséquilibre d’une espèce par rapport à une autre) qui participe à la survenue de ces pathologies via notamment une augmentation de la perméabilité intestinale favorisant une activation inflammatoire plus importante. Dans le diabète de type 1 (DT1), il a été montré qu’une dysbiose était présente chez les sujets diabétiques, même à un stade précoce (auto-immunité sans hyperglycémie) [1]. Si son rôle causal n’est pas évident, intervenir sur le microbiote est tentant surtout qu’il s’agit d’interventions simples et peu coûteuses. L’administration de prébiotiques, des substrats utilisés sélectivement par certains types bactériens et favorisant l’équilibre du microbiote, améliore ainsi les paramètres métaboliques dans le diabète de type 2 [2]. Ajouté au fait que la correction de la dysbiose chez la souris retarde l’apparition d’un DT1 et stimule la sécrétion des incrétines, il n’en fallait pas plus pour mettre en place un essai sur l’effet de prébiotiques chez des sujets DT1.
C’est ce qu’a réalisé cette équipe de l’université de Calgary, province de l’Alberta au Canada, chez 43 enfants DT1 (38 seulement ont fini l’étude) qui ont été traités pour moitié par 8 g par jour d’inuline et d’oligofructose (des fibres prébiotiques issues de la chicorée) et pour l’autre par placebo pendant 12 semaines. Les paramètres glycémiques, les taux de GIP, GLP-1 et GLP-2, la perméabilité intestinale et le profil du microbiote ont été recueillis à l’inclusion, à 3 mois puis à 6 mois (soit 3 mois après l’arrêt des traitements).
Les participants étaient donc des jeunes DT1 d’âge moyen 12-13 ans, diabétiques depuis 7 ans avec une HbA1C à 8% environ. De façon surprenante et non discutée, la répartition fille/garçon était déséquilibrée avec 5 filles sous prébiotiques contre 14 sous placebo.
Concernant l’équilibre glycémique, il n’y a pas eu d’effet spectaculaire des prébiotiques puisque l’HbA1c n’évoluait pas différemment entre les 2 groupes à 3 et 6 mois. Aucune différence n’était observée non plus sur les marqueurs d’inflammation (IL-6, IL-10, TNF- et IFN-) et le taux d’incrétines (GLP-1 et GLP-2, GIP). En revanche, le peptide-C augmentait après 3 mois de prébiotiques (+43,9 pg/ml) alors qu’il diminuait sous placebo (-56,4 pg/ml).
La perméabilité intestinale (mesurée par le ratio lactulose/mannitol urinaire après ingestion orale) était anormalement élevée à l’inclusion chez un tiers des sujets. Après 3 mois de traitement, il était observé une diminution de la perméabilité intestinale sous prébiotiques contre une augmentation sous placebo mais sans différence significative entre les groupes à 3 mois.
Enfin, la diversité du microbiote (nombre d'espèces coexistant dans un échantillon à un instant donné) était légèrement mais significativement diminuée après 3 mois de traitement par prébiotiques. L’abondance d’une espèce en particulier augmentait sous prébiotiques : Bifidobacterium longum. Cette augmentation d’abondance disparaissait 3 mois après l’arrêt des prébiotiques.
Cette étude de courte durée malgré ses résultats assez décevants sur des paramètres « durs » comme l’HbA1c montre tout de même une augmentation du peptide C sous prébiotiques suggérant une amélioration de la fonction cellulaire bêta qui pourrait supposer à plus long terme une amélioration du contrôle glycémique. La diminution de la perméabilité intestinale observée ici sous prébiotiques pourrait expliquer cette amélioration de la fonction bêta par diminution de l’exposition aux antigènes qui favorise la dysrégulation immunitaire du DT1. Ainsi, les auteurs mettent en évidence dans cette étude une corrélation positive entre l’HbA1c et le degré de perméabilité intestinale suggérant que cette dernière pourrait être une cible permettant d’améliorer le contrôle glycémique.
Cette étude ouvre donc la voie à des essais de plus grande ampleur sur un temps plus long pour tester l’effet de prébiotiques, un traitement simple, sans risque et peu coûteux, sur le contrôle glycémique. Affaire à suivre....

 

Références

[1] de Goffau MC, et al. Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children. Diabetologia 2014;57:1569–1577.

doi: 10.1007/s00125-014-3274-0

 

[2] Kellow NJ, et al. Metabolic benefits of dietary prebiotics in human subjects: a systematic review of randomized controlled trials. Br J Nutr 2014;111:1147–1161.

doi: 10.1017/S0007114513003607

 

C-peptide

Diabète de type 1

Microbiote intestinal

Prébiotiques

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/2OsBqbD

DT1 lent : quel traitement pour préserver la fonction bêta-cellulaire ?

Auteur : 

Michael Joubert

Date Publication : 

Octobre 2019

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Hals I et al. Investigating optimal β-cell-preserving treatment in latent autoimmune diabetes in adults: Results from a 21-month randomized trial. Diabetes Obes Metab 2019;21:2219-2227. doi: 10.1111/dom.13797

 

Le diabète de type 1 (DT1) lent, encore appelé LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), est défini par les critères suivants : (i) début du diabète après l’âge de 30 ans ; (ii) présence d’anticorps contre les cellules bêta (principalement anticorps anti GAD (glutamic acid decarboxylase) ; et (iii) pas de nécessité de recourir à l’insulinothérapie dans les six premiers mois suivants le diagnostic. Le LADA est fréquent en Europe, les études épidémiologiques récentes montrant que 10% de l’ensemble des sujets atteints de diabète présentent les caractéristiques diagnostiques du LADA [1]. La prise en charge thérapeutique de ce groupe de patients atteints de LADA est particulière compte tenu de la défaillance bêta-cellulaire qui s’installe plus rapidement que chez les patients atteints de diabète de type 2, compte tenu du processus auto-immun contre les îlots de Langerhans. La protection des cellules bêta est bien sûr un enjeu dans cette population, mais les données scientifiques actuelles ne permettent pas de conclure quant à la meilleure stratégie thérapeutique : traitement par anti-diabétiques oraux (ADO) comme dans le diabète de type 2 ou insulinothérapie précoce ?
Une étude prospective comparant l’utilisation des sulfamides versus insuline avait déjà tenté de répondre à cette question, montrant un bénéfice de l’insulinothérapie sur la fonction bêta-cellulaire [2]. Cependant, sa population exclusivement japonaise et l’utilisation des sulfamides comme comparateur actif à l’insulinothérapie ne permet  pas d’étendre ses conclusions aux populations européennes, maintenant plus fréquemment traitées par inhibiteur de la DPP4 (iDPP4), réputé moins délétère que les sulfamides sur la cellule bêta [3].
Une équipe scandinave a ainsi mené cette étude prospective comparant l’utilisation précoce d’une insulinothérapie et d’un traitement oral par sitagliptine dans une population de patients LADA. Les patients, âgés de 30 à 75 ans, devaient être positifs pour les Ac anti-GAD, avoir un diabète diagnostiqué depuis moins de 3 ans et être traités par mesures d’hygiène de vie et éventuellement, metformine en monothérapie. L’HbA1c ne devait pas être au dessus de 60% de la limite supérieure de l’objectif et le C-peptide plasmatique à jeun devait être ≥ 0,3 nmol/L. Les patients insuffisants rénaux (créatinine plasmatique > 150 µmol/L), atteints d’une rétinopathie proliférante, d’une cardiopathie ischémique instable et les femmes enceintes ou projetant de l’être ont été exclus de cette étude. Après une période de 3 mois de Run-in, pendant laquelle tous les patients recevaient de la metformine à la dose de 2000 mg/j (ou dose maximale tolérée), les sujets étaient randomisés pour recevoir pendant 21 mois de l’insuline semi-lente NPH le soir au coucher (groupe NPH) ou de la sitagliptine 100 mg/j (groupe SITA). L’équilibre glycémique était évalué régulièrement par mesure de la glycémie à jeun et de l’HbA1c, permettant d’intensifier la thérapeutique, le cas échéant, par ajout d’une insulinothérapie prandiale ou de repaglinide dans les groupes NPH et SITA, respectivement.
Sur un total de 64 patients inclus, 32 ont été randomisés dans chaque groupe. Les principales  caractéristiques initiales de cette population étaient les suivantes : âge médian 53 ans (IQR 45-60) ; IMC 26,8±5,1 kg/m² ; C-peptide à jeun 0,6±0,4 mmol/L ; HbA1c 6,8±2,4 % ; titre des Ac anti-GAD faible/moyen/élevé : 16/27/21 patients. Au cours des 21 mois de suivi, 12/32 et 10/32 patients des groupes NPH et SITA ont nécessité une intensification par insuline prandiale et repaglinide, respectivement. Dans le groupe NPH, la dose moyenne d’insuline NPH à 21 mois était de 15±12,3 UI. Le poids corporel a augmenté de 1,9 kg dans le groupe NPH comparativement à une diminution de 3,4 kg dans le groupe SITA (p<0,001). L’insulinorésistance, évaluée par l’indice HOMA2-IR, était identique en début et en fin de traitement, dans les 2 groupes (après 21 mois de traitement : 1,77 et 1,58 dans les groupes NPH et SITA, respectivement). Le taux des Ac anti-GAD était stable pendant l’étude, sauf chez 13/64 patients, pour lesquels le taux s’est modifié de > 15%, sans différence entre les deux groupes de traitement. Concernant le contrôle métabolique, l’HbA1c en fin d’étude était de 7 et 6,5% dans les groupes NPH et SITA, respectivement (ns). De même, la glycémie à jeun n’était pas différente entre les 2 groupes : 164 vs 146 mg/dL (ns). Enfin, concernant le critère principal de l’insulinosécrétion, le C-peptide à jeun n’était pas différent entre les 2 groupes en fin d’étude (0,6±0,5 vs 0,6±0,4 nmol/L). L’insuline, la pro-insuline, le C-peptide stimulé ainsi que le ratio pro-insuline/C-peptide n’étaient pas non plus différents entre les 2 groupes, au début comme au terme de cette étude. De plus, la comparaison avant-après ne montrait pas de modification significative pour ces différents paramètres, dans aucun des 2 groupes. En revanche, chez les patients présentant un titre élevé d’Ac anti-GAD, quel que soit le groupe de traitement, les paramètres d’insulinosécrétion étaient significativement altérés à 21 mois comparativement aux patients dont le titre d’Ac était faible. Il faut souligner que les paramètres d’insulinosécrétion étaient évalués, à 21 mois, après une fenêtre des traitements du diabète de 48 heures, afin de s’affranchir d’un éventuel effet direct de l’insuline ou de la sitagliptine.
En conclusion, cette étude n’a pas montré d’effet différentiel de l’insuline ou de la sitagliptine, après 21 mois de traitement, sur la fonction bêta-cellulaire de patients atteints de LADA. Cette étude a par ailleurs confirmé que la dégradation de l’insulinosécrétion était moindre chez les patients dont les titres d’Ac anti-GAD étaient faibles [4]. Une différence entre les traitements auraient peut-être pu être observée si la population avait été exclusivement constituée de patients avec un titre élevé d’Ac anti-GAD, population présentant une dégradation plus rapide de la fonction bêta-cellulaire.
Les messages pratiques à retenir de cette étude sont (i) qu’il est possible d’utiliser un iDPP4 chez les patients LADA sans risquer une dégradation plus rapide de leur fonction bêta-cellulaire et (ii) que le clinicien doit être plus vigilant chez les patients présentant un titre élevé d’Ac anti-GAD, ces derniers étant susceptibles de dégrader plus rapidement leur insulinosécrétion, avec une insulinorequérance plus précoce.

 

Références

[1] Hawa MI et al. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care 2013;36:908-913.

doi: 10.2337/dc12-0931

 

[2] Maruyama T et al. Insulin intervention in slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2115-2121.

doi: 10.1210/jc.2007-2267

 

[3] Alvarsson M et al. Effects of insulin versus sulphonylurea on beta-cell secretion in recently diagnosed type 2 diabetes patients: a 6-year follow-up study. Rev Diabet Stud 2010;7:225-232.

doi: 10.1900/RDS.2010.7.225

 

[4] Liu L et al. Latent autoimmune diabetes in adults with low-titer GAD antibodies: similar disease progression with type 2 diabetes: a nationwide, multicenter prospective study (LADA China Study 3). Diabetes Care 2015;38:16-21.

doi: 10.2337/dc14-1770

 

Diabète de type 1 lent

Fonction bêta-cellulaire

i-DPP4

Insulinothérapie

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/34i4lE6

Steno-2 : encore un bénéfice sur les AVC et la mortalité 21 ans après

Auteur : 

Emilie Montastier

Date Publication : 

Septembre 2019

Télécharger l'article en PDF

 

Article du mois en accès libre

 

Gæde P et al. Beneficial impact of intensified multifactorial intervention on risk of stroke: outcome of 21 years of follow-up in the randomised Steno-2 Study. Diabetologia 2019;62 :1575-1580. doi: 10.1007/s00125-019-4920-3

 

Le risque de survenue d’un AVC au cours de la vie a été estimé à 24,9% dans la population, selon une étude menée en 2016 [1]. Les événements vasculaires cérébraux sont plus fréquents chez les patients diabétiques de type 2 (DT2) comparés à ceux indemnes de diabète. Bien que le risque d’AVC chez les patients DT2 ait diminué, la prévalence des AVC augmente due à l’inflation des cas de DT2 dans le monde [2]. L’importance d’une intervention intensifiée sur tous les facteurs de risque dans le traitement du DT2 a été mise en évidence dans l’étude Steno-2. Dans cette étude, une augmentation de la durée de vie médiane de 7,9 ans ainsi qu’une diminution significative du nombre d’évènements cardiovasculaires majeurs, d’insuffisance cardiaque et de complications microvasculaires ont été observées chez les patients bénéficiant d’un traitement intensifié de leurs facteurs de risque comparé au traitement conventionnel [3].

Dans cette analyse post-hoc, le but était de comparer le temps d’apparition du premier AVC entre le groupe ayant bénéficié d’un traitement intensifié des facteurs de risque et le groupe ayant reçu un traitement conventionnel dans l’étude Steno-2.

L’étude Steno-2 a été réalisé entre 1992 et 1993, et a inclus 160 patients diabétiques de type 2 et ayant une microalbuminurie. Ils ont été randomisés en 2 groupes : l’un recevant un traitement conventionnel et l’autre un traitement intensifié ciblant de façon concomitante les facteurs de risque cardiovasculaires (n=80 dans chaque groupe). La durée moyenne du traitement était de 7,8 années. Après ces 7,8 années, la partie randomisée de l’étude s’est terminée et tous les individus ont ensuite reçu un traitement intensifié, pour une période observationnelle additionnelle de 13,4 années. Le critère primaire d’analyse était le moment de survenue du premier AVC, les critères secondaires étaient un critère combiné du moment de survenue de décès par AVC ou évènement cardio-vasculaire ainsi qu’un second critère combiné de mort par AVC et toute autre cause de mortalité. Les cas d’accidents ischémiques transitoires (AIT) ont été ajoutés aux critères secondaires sus cités.

Durant la période de suivi de 21,2 années, 30 individus ont eu 39 AVC. Les patients du groupe traitement conventionnel avaient plus de risque d’avoir un AVC, avec au total 29 évènements se produisant chez 21 individus (26%), contre 10 AVC chez 9 individus (11%) dans le groupe traitement intensifié. Le risque d’AVC était significativement réduit dans le groupe traitement intensifié par rapport au groupe conventionnel (HR 0,31 (0,14 ; 0,69)). Le profil était similaire pour les AIT et le critère combiné AVC + AIT. Les auteurs ont également montré que les patients du groupe traitement intensifié avait un moindre risque de mortalité cardiovasculaire et par AVC (n = 55 ; HR 0,36 (0,20 ; 0,63)) ainsi que de mortalité par AVC et toute cause (n = 101 ; HR 0,46 (0,31 ; 0,69)). Le temps médian de survenue d’un AVC ou de décès était de 19,9 années dans le groupe intensif et de 11,4 ans dans le groupe conventionnel. Dans le groupe intensif, 4 (11%) des 35 participants victimes d’évènement cardiovasculaire ont eu leur premier évènement cardiovasculaire sous la forme d’un AVC, tandis que c’était le cas pour 14 des 51 individus (27%) dans le groupe traitement conventionnel. Sur les 39 AVC évalués dans l’étude, 35 étaient ischémiques et les 4 autres étaient hémorragiques ; parmi ceux-ci, 2 étaient le premier AVC chez un patient de chaque groupe, et les 2 autres étaient récurrents chez 2 individus du groupe conventionnel.

Cette étude montre une fois encore l’intérêt majeur d’une intervention multifacettes et intensifiée sur les facteurs de risque cardiovasculaires chez les patients DT2 et microalbuminuriques, en accord avec les recommandations EASD/ADA.

Les auteurs avaient déjà précédemment montré une nette diminution du risque de progression de la néphropathie diabétique dans le groupe intensifié de cette même étude Steno-2 [3]. Ici, ils font l’hypothèse que cette intervention préviendrait d’avantage les petits infarctus lacunaires associés à la microangiopathie cérébrale, alors que les AVC thromboemboliques avec des symptômes plus sévères et de pronostic sombre, seraient prévenus dans de moindres proportions. La force principale de cette étude est l’exhaustivité des données cliniques, les principales faiblesses en sont la relative petite taille des groupes et le fait que cette population soit à haut risque cardiovasculaire (DT2 et microalbuminurie). L’amplitude de la réduction du risque démontrée ici ne peut être applicable à une population ayant un risque cardiovasculaire inférieur. Les auteurs soulignent aussi que puisque tous les individus ont reçu un traitement intensif après la phase randomisée, les effets mesurés sont probablement une sous-estimation des vrais effets.

Cette étude démontre bien que l’AVC est une complication fréquente et potentiellement létale chez les individus DT2 et microalbuminuriques, et qu’une intervention thérapeutique « musclée » de tous les facteurs de risque cardiovasculaires permet une protection à long terme vis-à-vis du risque de survenue et de récurrence des évènements cérébraux-vasculaires.

 

Références

[1] The GBD 2016 Lifetime Risk of Stroke Collaborators Global, regional, and country-specific lifetime risks of stroke, 1990 and 2016. N Engl J Med 2018;379: 2429–2437.

doi: 10.1056/NEJMoa1804492

 

[2] Gregg EW, Li Y, Wang J et al. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med 2014;370: 1514–1523.

doi: 10.1056/NEJMoa1310799

 

[3] Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016;59: 2298–2307.

doi: 10.1007/s00125-016-4065-6

 

AVC

Diabète de type 2

Intervention multi-facteurs de risque

Microalbuminurie

from Société Francophone du Diabète https://ift.tt/2np7CRY