La stéatose hépatique d'origine métabolique (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease ou MASLD) est un enjeu de santé publique, puisqu'elle affecte environ 40% des adultes à travers le monde et confère un risque augmenté de carcinome hépatocellulaire et de mortalité cardiovasculaire [1]. La MASLD comprend un spectre de pathologies allant de la simple stéatose à la stéatohépatite, la fibrose et la cirrhose. De plus en plus d’études ont mis en évidence de profondes altérations de l'absorption orale du glucose chez les individus avec une MASLD. Elles plaident en faveur du rôle de l'augmentation du flux de glucose en période post-prandiale au niveau du foie dans la lipogénèse de novo, l'inflammation et la fibrose [2,3]. L'absorption orale du glucose, quantifiée in vivo par le taux d'apparition du glucose plasmatique après ingestion orale (rate of appearance of oral ingested glucose ou RaO) est un déterminant majeur de la glycémie post-prandiale et de la réponse insulinique. Le RaO est régulé par la vidange gastrique, qui détermine le taux d'entrée du glucose ingéré dans l'intestin grêle, et par l'expression des transporteurs du glucose au niveau de la partie supérieure de l'intestin grêle. Les études réalisées jusque-là ont inclus des patients avec une MASLD avancée et se sont intéressées à des éléments évaluant de façon indirecte l'absorption orale du glucose (par exemple, l'expression des transporteurs au glucose ou le profil glycémique après un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale, ou HGPO). Finalement, il existe peu de données sur la dynamique in vivo du flux de glucose ainsi que ses déterminants, en particulier dans les premiers stades de la MASLD.
L’hypothèse principale des travaux présentés ici est que l'absorption orale du glucose est plus importante chez les individus dans les premiers stades de la MASLD par rapport à des sujets contrôles. Les auteurs ont utilisé une technique validée de traceur double, incluant une administration à la fois intraveineuse et orale d'un isotope stable du glucose, pour quantifier la cinétique d’absorption intestinale du glucose après une charge en glucose, tout en évaluant la captation du glucose par les tissus périphériques et la production hépatique de glucose. Ils ont également exploré, dans une seconde cohorte, la relation entre la vidange gastrique après une charge en glucose (en utilisant un test respiratoire à l'acétate marqué) et un marqueur de la stéatose hépatique, l’Hepatic Steatosis Index (HSI).
Pour la première étude, des sujets âgés de 18 à 65 ans, sans diabète et ayant un indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 40 kg/m² ont été recrutés à l'hôpital universitaire de Pise en Italie. La stéatose hépatique a été définie par une échographie faite par un radiologue expert, et la MASLD a été définie selon les recommandations en vigueur [4]. Les sujets avec une MASLD au stade de fibrose hépatique ont été exclus. Chaque participant a réalisé une HGPO avec 75 g de glucose marqué pour pouvoir quantifier les flux métaboliques.
Concernant la deuxième étude, des participants âgés de 18 à 70 ans sans diabète et ayant un IMC entre 18 et 30 kg/m² ont été recrutés à Adélaïde en Australie. Ces participants étaient ceux d’une étude déjà réalisée sur une autre thématique. Une HGPO avec 75 g de glucose a été réalisée chez ces participants avec des mesures de vidange gastrique. La stéatose hépatique a cette fois-ci été évaluée en utilisant le HSI, marqueur indirect de stéatose hépatique. Si le score était ≥ 36, le patient était considéré comme à haut risque de MASLD. Si le score était < 30, le patient était considéré comme indemne de MASLD. Le temps de demi-vidange gastrique a aussi été mesuré (T50).
Pour la première étude, 42 volontaires ont réalisé l'HGPO. L'âge moyen était de 45 ± 14 ans, avec 25 hommes et 17 femmes inclus. L'IMC moyen était de 26,7 ± 4,6 kg/m². Vingt individus sur quarante-deux avaient une MASLD, soit 47,6%. Les groupes étaient comparables en termes d’âge, de sexe et de tension artérielle. Dans le groupe MASLD, l’IMC était plus élevé (+3,8 ± 1,3 kg/m² ; p = 0,007) tout comme l’hémoglobine glyquée (HbA1c) (+3,2 ± 1,5 mmol/mol [0,3 ± 0,1%] ; p = 0,036), le LDL cholestérol (+0,5 ± 0,3 mmol/L ; p = 0,010), les triglycérides (+0,8 ± 0,4 mmol/L ; p = 0,0001), les ALAT (+8 ± 3 UI/L ; p = 0,021) et les gamma-GT (+19 ± 8 UI/L ; p = 0,005). La glycémie à jeun et après 2 heures post-HGPO étaient similaires entre les deux groupes. Cependant, la glycémie à 1 heure post-HGPO, le pic de glucose et l'aire sous la courbe du glucose entre 0 et 120 minutes (glucose AUC0-120) étaient plus élevés dans le groupe MASLD que dans le groupe contrôle. Le RaO était plus élevé dans le groupe MASLD, en particulier 1 heure post-HGPO, avec un RaO AUC0 – 60 33,6% supérieur dans le groupe MASLD par rapport au groupe contrôle (+318 ± 142 µmol/kg ; p= 0,031). Dans le groupe MASLD, la quantité totale de glucose absorbée était 51,6% plus élevée à 1 heure post-HGPO (+6,4 ± 1,8 g ; p = 0,001) et 53,2% plus élevée à 2 heures (+10,7 ± 3,6 g ; p = 0,005). Ces différences persistaient après ajustement sur l'âge, le sexe, l’HbA1c ainsi que l'IMC (p < 0,02 pour tous). La production endogène de glucose (EGP) était similaire dans les deux groupes à jeun et partiellement diminuée après HGPO chez tous les sujets. L'insulinémie plasmatique était plus élevée dans le groupe MASLD, à jeun (+38 ± 10 pmol/L ; p = 0,0004) et tout le long de l'HGPO (AUC0 – 120 +15 ± 7 nmol/L.min ; p = 0,031), avec un taux de sécrétion d’insuline (ISR) plus élevé à jeun (+26 ± 12 pmol/min/m² ; p = 0,039) ainsi qu'à 1 heure post-HGPO (+102 ± 48 pmol/min/m² ; p= 0,038). Il n'y avait pas de différence entre les groupes concernant la résistance hépatique à l'insuline (p = 0,207 et p = 0,296 pour l'ISR, p = 0,066 pour l’Hepatic Insulin Resistance Index). La résistance à l'insuline du tissu adipeux était plus importante dans le groupe MASLD (p = 0,008). En régression logistique univariée, l'absorption orale du glucose a été identifiée comme un facteur prédictif de MASLD. Pour chaque augmentation d’une déviation standard du RaO AUC0 – 60, l’Odds Ratio (OR) de MASLD était de 2,11 (IC 95% [1,04 – 4,30] ; p = 0,039). La relation entre l'absorption du glucose et la MASLD restait statistiquement significative dans les modèles multivariés après ajustement sur l'âge, le sexe et l’HbA1c (OR : 2,61, IC 95% [1,10 – 7,79] ; p = 0,048), et après ajustement sur l'IMC (OR : 4,73, IC 95% [1,53 – 24,26] ; p = 0,022.
Concernant la 2ème étude, 91 participants ont réalisé l'HGPO avec une mesure de la vidange gastrique et ont été inclus : 48 hommes et 43 femmes. L'âge moyen était de 30 ans (23-40), l'IMC moyen était de 24,6 ± 3,4 kg/m², l’HbA1c moyenne était de 34,9 ± 3,1 mmol/mol (5,3 ± 0,3%). Le HSI moyen était à 33 (29 – 36). Par rapport à la première étude, la population de l’étude était différente avec notamment un IMC plus bas. Après prise du glucose par voie orale, la glycémie était plus élevée à 1 heure et 2 heures post-HGPO dans le groupe HSI ≥ 36 par rapport au groupe avec HSI < 30. Il n'y avait pas de différence dans le T50 ou la rétention gastrique à 1 heure de l'HGPO, que ce soit avant ou après ajustement sur l'âge, le sexe, l’HbA1c ou l'IMC.
Cette publication est la première à s'intéresser aux flux de glucose post-prandiaux chez des individus avec une MASLD à un stade précoce. Les auteurs ont montré qu’en comparaison aux individus contrôles, les individus avec une MASLD sans fibrose hépatique avaient une absorption du glucose oral de plus de 50% supérieure aux autres, ce qui résultait en un taux plasmatique de glucose plus élevé et une réponse à l'insuline plus élevée après une charge orale en glucose. De plus, la MASLD au stade précoce était associée à une diminution de l'insulinosensibilité périphérique, alors que la sensibilité hépatique à l'insuline était préservée. Il n'y avait pas d'association entre la vidange gastrique et l'estimation du contenu hépatique en graisse dans la seconde cohorte de sujets. Toutes ces observations sont en faveur d'une augmentation de l'absorption orale du glucose, probablement due à une plus grande absorption au niveau intestinal plutôt qu'à une accélération de la vidange gastrique, à des stades précoces de la MASLD. Ainsi, l'absorption du glucose est retrouvée comme une cible biologiquement plausible et actionnable pour la prévention et la prise en charge de la MASLD.
Les mécanismes à l’origine de ces altérations sont divers. Le glucose est absorbé au niveau de l'intestin et arrive au foie via la veine porte, où un flux excessif de glucose pourrait stimuler l'accumulation de triglycérides intrahépatiques et ainsi favoriser la progression de la MASLD. De plus, une augmentation de l'absorption orale du glucose, et donc de la glycémie plasmatique avec un état d'hyperinsulinémie, pourrait stimuler la lipogénèse de novo et altérer la sortie des lipides du foie. Les mécanismes moléculaires pourraient comporter une transcription plus importante de certains facteurs clefs (comme ChREBP ou SREBP-1c) [5]. L'élévation rapide du glucose en situation post-prandiale pourrait également favoriser la formation des produits terminaux de la glycation et des espèces réactives de l'oxygène, ce qui pourrait stimuler le relargage de cytokines pro-inflammatoires. De plus, l'activation persistante de la lipogénèse de novo pourrait être à l'origine de la production de substances lipotoxiques comme les diacylglycérols ou les céramides, ce qui pourrait activer la voie de l’inflammation.
La vidange gastrique est aussi un déterminant important du RaO. Le fait que le T50, tout comme la rétention gastrique à 1 heure post-HGPO, soient similaires entre les individus avec des niveaux élevés ou bas de HSI suggère que la vidange gastrique n'est pas un mécanisme majeur dans la survenue de la stéatose hépatique.
Cette étude présente quelques limites : 1) le design de l'étude ne permet pas de prouver la causalité ainsi que la direction des associations retrouvées entre le RaO et la MASLD, 2) la stéatose et la fibrose hépatiques ont été déterminées en utilisant des méthodes opérateur-dépendant ou indirectes, avec des potentiels biais de classification. De plus, la stéatose hépatique était mesurée par échographie dans la première étude et estimée par le HSI dans la deuxième. L'utilisation de différentes méthodes a pu introduire de l'hétérogénéité dans les observations, 3) la taille de l'échantillon était relativement faible, 4) l'étude inclut deux cohortes indépendantes avec des caractéristiques différentes, en particulier en ce qui concerne l'IMC, 5) même si les associations persistaient après ajustement sur l'IMC, des facteurs de confusion résiduels liés à l’adiposité ne peuvent pas être exclus, 6) le RaO AUC0 – 120 ne reflète pas la totalité de la charge de 75 g de glucose, avec une absorption possible au-delà des 120 minutes, une extraction splanchnique, un stockage du glucose sous forme de glycogène ou une conversion métabolique avant le passage systémique, ce qui n'a pas pu être quantifié.
En conclusion, cette étude est la première à montrer une augmentation du RaO chez les sujets avec une MASLD à un stade précoce, en utilisant une méthode in vivo avec un traceur radiomarqué. L'absence de corrélation entre la vidange gastrique et la stéatose hépatique suggère que l'absorption se ferait plutôt à un niveau intestinal, en concordance avec les études précédentes réalisées. Ces résultats sont en faveur d’une absorption orale du glucose altérée dans la MASLD qui pourrait représenter une cible pour sa prévention et son traitement.
Références
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