Les perturbations du rythme circadien sont désormais reconnues comme un déterminant important des maladies métaboliques, mais le rôle de la sécrétion de la mélatonine dans le développement du diabète de type 2 (DT2) demeure incertain. La mélatonine exerce un effet inhibiteur sur la libération d'insuline par les cellules β pancréatiques [1] et des études d'association pangénomiques ont identifié des variants génétiques communs du gène MTNR1B, codant pour le récepteur de la mélatonine de type 2 (MT2), comme facteurs de risque de DT2 [2]. Bien que les variants génétiques amplifiant la signalisation de la mélatonine soient associés à un risque accru de DT2, les études épidémiologiques rapportent un schéma inverse ; les patients vivant avec un DT2 avéré présentent souvent des concentrations nocturnes de mélatonine plus faibles que les individus sains [3]. Ces divergences pourraient refléter les effets contextuels de la mélatonine, qui varient selon le patrimoine génétique et le moment de l'exposition. Compte tenu de l'utilisation répandue des suppléments de mélatonine et du potentiel thérapeutique d'une intervention sur les récepteurs de la mélatonine, il est crucial de déterminer dans quelles circonstances l'effet métabolique de la mélatonine est protecteur ou délétère. Ainsi, l’objectif des auteurs était d’examiner si une faible sécrétion nocturne de mélatonine, mesurée par le rapport 6-sulfatoxymélatonine/créatinine urinaire (aMT6s/Cr), est associée à un risque accru de survenue d’un DT2 chez l'adulte.
Cette étude de cohorte prospective, avec un suivi de 2013 à 2023 (médiane de 6,5 ans), a inclus 4 491 adultes (52% de femmes, âgés de 18 à 75 ans) sans DT2 et ne prenant pas de supplémentation en mélatonine à l’inclusion, issus de l'étude Malmö Offspring (cohorte populationnelle du sud de la Suède). Les cas incidents de DT2 ont été identifiés grâce aux registres de santé nationaux et régionaux. Le DT2 était défini par une glycémie à jeun supérieure à 7,0 mmol/L (> 1,26 g/L) lors de l'évaluation initiale, ou par un diagnostic de DT2 déjà établi ou posé dans les deux mois suivant la visite initiale. La sécrétion nocturne de mélatonine a été évaluée par le rapport 6-sulfatoxymélatonine/créatinine urinaire (aMT6s/Cr) à partir d'échantillons des premières urines du matin, catégorisée en quintiles spécifiques au sexe. Les différences de sécrétion nocturne de mélatonine entre les participants présentant ou non un DT2 ont été évaluées de manière transversale à l'aide d'un test t de Student appliqué aux valeurs du rapport aMT6s/Cr. Pour les analyses prospectives, excluant les diabètes à l’inclusion, les valeurs d'aMT6s/Cr ont ensuite été classées séparément chez les hommes et les femmes afin de définir des quintiles spécifiques au sexe. La variable catégorielle à cinq niveaux ainsi obtenue, regroupant les quintiles des deux sexes, a été utilisée pour décrire les caractéristiques initiales des participants.
Parmi les 4 716 participants, dont l'âge moyen était de 43 ans (intervalle : 18 à 75 ans), 225 présentaient un DT2. Au moment de l'inclusion, les sujets présentant un DT2 présentaient un rapport médian aMT6s/Cr plus faible (23,7 ng/mg) que les participants sans DT2 (35,6 ng/mg) ; p< 0,001. Chez les participants sans DT2 à l'inclusion, la médiane du rapport aMT6s/Cr était plus élevée chez les femmes (44,3 ng/mg) que chez les hommes (28,1 ng/mg). Des valeurs plus élevées d'aMT6s/Cr étaient associées à un âge plus jeune, à un indice de masse corporelle (IMC) plus faible et à un profil cardio-métabolique plus favorable, caractérisé par : un cholestérol LDL plus faible, un cholestérol HDL plus élevé, des triglycérides plus faibles, une glycémie à jeun plus basse, une créatinine sérique plus faible et une pression artérielle systolique plus basse. Au cours du suivi, 171 participants ont développé un DT2. Le taux d'incidence du DT2 était de 5,93 cas pour 1 000 personnes-années. Les participants du quintile inférieur du rapport aMT6s/Cr à l’inclusion présentaient un risque de DT2 plus élevé que ceux des quintiles 2 à 5 (rapport de risque [RR] ajusté multivarié : 1,51 ; IC à 95% : 1,09-2,09). Le rapport aMT6s/Cr mesuré au début de l'étude était inversement associé au risque de développer un DT2. Autrement dit, plus la sécrétion nocturne de mélatonine était faible, plus le risque de survenue d'un DT2 était élevé. Cette association restait significative après ajustement supplémentaire pour la durée et les perturbations du sommeil (RR : 1,54 ; IC à 95% : 1,11-2,13). L’analyse du risque de survenue du DT2 pour chaque augmentation d’un écart-type du logarithme du rapport aMT6s/Cr standardisé selon le sexe (logarithme) a révélé un RR de 0,84 (IC à 95% : 0,73-0,97).
Dans cette cohorte prospective comprenant des hommes et des femmes adultes, une faible sécrétion nocturne de mélatonine était associée à une augmentation de l'incidence du DT2, indépendamment des facteurs de risque traditionnels. Ces résultats sont en accord avec ceux de la Nurses’Health Study, concluant qu’une faible sécrétion nocturne de mélatonine est associée à un risque ultérieur de DT2 [4]. Les études génétiques montrent qu'une augmentation de la signalisation des récepteurs de la mélatonine peut diminuer la sécrétion d'insuline, tandis que les études observationnelles, y compris les résultats des auteurs, associent une faible sécrétion nocturne de mélatonine à un risque accru de DT2. Ces résultats opposés suggèrent que la mélatonine pourrait avoir un rôle dépendant du contexte, dans lequel une sécrétion insuffisante comme une activation excessive de ses récepteurs pourraient toutes deux perturber la régulation du glucose. Chez l'être humain, une sécrétion physiologique de mélatonine pendant la nuit, en situation de jeûne, pourrait contribuer au maintien d'une bonne santé métabolique favorisant la survie des cellules β, en exerçant des effets antioxydants et en améliorant la sensibilité à l'insuline [5]. Dans l'ensemble, les résultats de cette étude, associés à ceux des travaux antérieurs, soulignent la nécessité de mieux comprendre dans quelles conditions la mélatonine exerce des effets bénéfiques ou, au contraire, délétères sur la régulation de la glycémie.
Les points forts de cette étude sont : cohorte prospective avec un large échantillon représentatif (hommes/femmes, tranches d’âge multiples, …), association observée entre le rapport aMT6s/Cr et l'incidence du DT2 cohérente, exposition analysée comme une variable catégorielle (quintiles) ou continue. Cependant, il existe également plusieurs limites. Une des principales limites de cette étude réside dans le recours à un seul échantillon d’urine du matin pour estimer la sécrétion de mélatonine, ne prenant pas en compte les variations quotidiennes et induisant un biais de classification. Également, un biais de confusion résiduel est possible ; les auteurs ne disposant pas d’information sur les antécédents de travail posté, le chronotype, … Enfin, l’absence de données génétiques concernant la susceptibilité au DT2 et la présence d’une majorité de patients d’origine caucasienne ne permettent pas de généraliser ces résultats.
En conclusion, une faible sécrétion nocturne de mélatonine était associée de manière indépendante à une incidence plus élevée de DT2 chez l’adulte. Ces résultats confirment le rôle de la régulation circadienne comme déterminant de la santé métabolique et justifient des recherches plus approfondies sur les voies de la mélatonine dans la prévention du diabète.
Références
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