Les statines et l’acide nicotinique, qui réduisent les taux circulants de LDL-cholestérol (LDL-C), ont été associés à un risque augmenté de diabète de type 2 (DT2) dans des études cliniques randomisées [1, 2]. Plusieurs polymorphismes génétiques ont aussi été associés à une diminution de la concentration en LDL-C et à une augmentation de la glycémie [3]. Une large étude transversale a récemment mise en évidence une prévalence moins élevée de DT2 chez les individus issus de familles avec hypercholestérolémie que chez les individus sans histoire familiale d’hypercholestérolémie [4]. Enfin, trois études transversales ont rapporté un taux de LDL-C circulant diminué chez les individus avec une insulinorésistance et un DT2 [5-7]. Cependant, il n’existait pas à ce jour d’étude longitudinale analysant le lien potentiel entre le LDL-C et l’incidence du DT2.
Les auteurs ont donc analysé la cohorte « Framingham Heart Study » créée pour étudier prospectivement l’incidence d’événements cardiovasculaires chez les résidents de la ville de Framingham (Massachusetts, USA). Le recrutement des individus a commencé en 1948 et est aujourd’hui à la troisième génération de participants. Un total de 14 120 personnes a été analysé (âge moyen : 50 ± 11 ans, 56% de femmes, indice de masse corporelle (IMC) : 26,3 ± 4,8 kg/m², sans traitement anti-hypertenseur, ni hypolipémiant). Les auteurs ont tout d’abord utilisé un score de risque basé sur 37 marqueurs génétiques du taux de LDL-C (SRG) précédemment établi [8]. Dans la cohorte « Framingham Heart Study », ce score était associé à de fortes concentrations de LDL-C et de triglycérides ainsi qu’à une diminution du niveau de HDL-cholestérol (HDL-C). En moyenne, les participants ont été suivis 4,5 ± 1,5 ans, et 312 individus ont développé un DT2 (2,2%). Les auteurs mettent en évidence qu’une concentration élevée de LDL-C est bien associée à une diminution de l’incidence du DT2 (risque diminué de 42% si on compare le groupe d’individus au taux de LDL-C le plus élevé (dernier tertile) avec le groupe de sujets au taux de LDL-C le plus bas (premier tertile)). De manière concordante, le SRG était lui aussi inversement associé à l’incidence de DT2 (risque diminué de 56% si on compare le groupe d’individus au SRG le plus élevé (dernier tertile) avec le groupe de sujets au SRG le plus bas ((premier tertile)). Cette association n’était cependant pas linéaire mais légèrement en cloche. Les auteurs ont aussi réalisé une étude de randomisation mendélienne qui se base sur l’utilisation de marqueurs génétiques (ici le SRG) pour estimer un lien de cause à effet entre un facteur de risque modifiable (ici le LDL-C) et une maladie (ici le DT2). Cette étude puissante peut être comparée sur le plan méthodologique à un essai randomisé et contrôlé, mais s’applique à la génétique, deux allèles étant comparés plutôt qu’un médicament actif et un placebo. Les auteurs ont ainsi pu confirmer un lien de causalité entre le taux de LDL-C et l’incidence du DT2. Cette association ne variait ni avec l’âge, ni avec le sexe, ni avec l’IMC des individus analysés. Elle était aussi indépendante de la concentration de HDL-C, du taux de triglycérides et de la glycémie à jeun.
Même si la relation inverse entre LDL-C et le risque de DT2 est établie dans cette étude, elle n’en reste pas moins complexe. La relation non linéaire entre le SRG et l’incidence de DT2 pourrait être due aux voies métaboliques différentes impliquées dans le métabolisme du cholestérol endogène (75% est synthétisé par le foie) et exogène (25% vient de l’alimentation). Plusieurs études observationnelles ont montré qu’il existait une association entre l’insulinorésistance et la synthèse de cholestérol endogène combinée avec une faible absorption intestinale de cholestérol [5-7]. Cependant, les statines inhibent la synthèse endogène de cholestérol tout en augmentant le risque de développer un DT2 [9]. La production hépatique de cholestérol est liée au métabolisme du glucose par l’acétyl coenzyme A (acétyl-CoA). On peut donc supposer que l’augmentation de la synthèse de cholestérol et de triglycérides (via la glycolyse) pourrait être un mécanisme adaptatif en réponse à de légères perturbations du métabolisme du glucose. Des variations génétiques entrainant une réduction de la production de cholestérol endogène pourraient donc être associés à une augmentation du risque de DT2, comme ce qui a été constaté chez les individus issus de familles avec hypobêtalipoproteinémie [10] (caractérisée par une baisse permanente, sous le seuil du cinquième percentile de la population, du taux d'apolipoprotéine B (ApoB) et de LDL-C). Comme le niveau d’absorption intestinale est inversement corrélé avec la synthèse de cholestérol endogène, une variation génétique qui augmenterait l’absorption intestinale pourrait entrainer une diminution de la synthèse de cholestérol endogène et un risque accru de développer un DT2. Il existe, par exemple, un polymorphisme génétique dans le gène NPC1L1 (« Niemann–Pick C1-like 1 ») qui est associé à la fois à la diminution du LDL-C et de l’HOMA-IR (« Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance ») [3]. Ce gène code pour une protéine transmembranaire qui est un transporteur du cholestérol localisé dans la partie apicale des entérocytes intestinaux et dans la membrane caniculaire des hépatocytes [11]. Le blocage de ce transporteur par un traitement hypolipémiant (ézétimibe) entraine une diminution de l’absorption intestinale de cholestérol et une augmentation de la synthèse de cholestérol endogène [11].
Un autre mécanisme pourrait en partie expliquer cette relation complexe entre LDL-C et DT2. L’absorption de cholestérol au niveau pancréatique pourrait être importante pour la fonction de la cellule β et l’insulinosécrétion. En effet, un niveau intracellulaire élevé de cholestérol pourrait entrainer une dysfonction de la cellule β-pancréatique. Cette hypothèse est confortée par le fait que l’hypercholestérolémie familiale (caractérisée par des anomalies de production ou de structure des récepteurs au LDL) est associée à une diminution de risque de DT2 [4, 12]. Il est nécessaire d’effectuer des études fonctionnelles afin de mieux déterminer les mécanismes moléculaires liant le taux de LDL-C et le risque de DT2. En ce basant sur cette étude, on peut supposer qu’un traitement par statines puisse augmenter le risque de DT2, particulièrement chez les individus avec un niveau basal de cholestérol relativement bas. Cependant, ce traitement reste nécessaire pour diminuer le risque de maladie cardiovasculaire chez les sujets à haut risque.
Références
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