La MASLD (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) est une maladie chronique du foie fréquente, dont la prévalence augmente partout dans le monde. Environ 2/3 des patients vivant avec un diabète de type 2 (DT2) ont une MASLD, parmi lesquels 17% ont une fibrose avancée. La présence d'un DT2 est un facteur de risque indépendant de progression vers la fibrose, avec un risque multiplié par 1,7 [1]. Les inhibiteurs du SGLT2 (i-SGLT2) ont prouvé qu’ils pouvaient réduire la mortalité chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique, mais ils ont aussi montré un bénéfice au niveau hépatique, avec une amélioration des transaminases ainsi que de la stéatose hépatique. Dans une étude récente [2], les i-SGLT2 étaient associés à une diminution du risque de complications associées au foie (incluant la décompensation hépatique) et de cirrhose chez les sujets avec une MASLD et un DT2 en comparaison à l'utilisation des inhibiteurs de la DPP4, avec aussi un impact positif sur la mortalité. Les i-SGLT2 ont donc montré leur potentiel pour améliorer la prise en charge des patients avec un DT2 présentant une MASLD ou une MASH (Metabolic Dysfunction-Associated Steato-Hepatitis). Cependant, peu d'informations sont actuellement disponibles sur leur rôle chez les patients avec une cirrhose d'origine métabolique et un DT2. Cette étude permet donc d'évaluer l'association entre l’utilisation des i-SGLT2 et la mortalité toute cause ainsi que la survenue des évènements hépatiques chez des patients avec une cirrhose d'origine métabolique et un DT2.
Il s'agit d'une étude rétrospective multinationale réalisée à partir du TriNetX Global Research Network. Cette base de données permet un accès en temps réel à des données de santé de 150 millions de patients venant de 141 établissements de soins de plusieurs pays répartis sur les six continents. Les sujets âgés d'au moins 18 ans et vivant avec un DT2 ainsi qu'une cirrhose MASH ont été inclus entre le 1er avril 2013 (date à laquelle les i-SGLT2 ont été approuvés aux États-Unis) et le 20 mai 2025. Les patients présentant un diabète de type 1 ou d'autres causes de maladie chronique du foie y compris infectieuses, génétiques, auto-immunes, toxiques, ou liées à l'alcool ont été exclus. Les patients étaient divisés en deux cohortes basées sur leur exposition ou non aux i-SGLT2. Seuls les patients ayant débuté un traitement par i-SGLT2 dans l'année précédant ou suivant le diagnostic de cirrhose MASH ont été inclus. Le critère de jugement principal était un critère composite incluant la mortalité toute cause, les évènements de décompensation hépatique (ascite, péritonite bactérienne, encéphalopathie hépatique et rupture de varices œsophagiennes), et les principaux effets indésirables d’origine hépatique (MALO) (évènement de décompensation hépatique associé au carcinome hépatocellulaire et au syndrome hépatorénal). Les critères de jugement secondaires regroupaient les composants individuels des MALO, des événements du MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, AVC et procédures de revascularisation), l'insuffisance rénale aiguë, l’insuffisance rénale chronique, les cancers hépatiques, les cancers extra-hépatiques et ceux en lien avec l'obésité (cancers gastro-intestinaux (œsophage, estomac, côlon, rectum, pancréas et foie), du sein, de la thyroïde, utérins, de l'ovaire, du rein ainsi que le myélome multiple). Tous les critères de jugement ont été évalués jusqu'à 10 ans de suivi. Un score de propension a été utilisé pour évaluer l'impact des potentiels facteurs de confusion. Les scores de propension de chaque patient ont été obtenus à l’aide d’une analyse de régression logistique. Les modèles de Cox ont été utilisés pour déterminer les Hazard Ratio et les intervalles de confiance à 95%.
Les auteurs ont identifié 51 427 patients avec un DT2 et une cirrhose MASH, parmi lesquels 6833 (13,28%) traités par i-SGLT2. Après matching, chaque groupe incluait 6449 sujets. Les caractéristiques démographiques des patients ainsi que leurs comorbidités étaient les mêmes dans les deux groupes, à l’exception du traitement par atorvastatine plus fréquent dans le groupe de sujets traités par iSGLT2. Les patients traités par i-SGLT2 avaient aussi une hémoglobine glyquée plus élevée (7,5% versus 7,2%) ainsi qu'une albuminémie plus élevée (38 g/l versus 37 g/l) mais ces différences n'étaient pas cliniquement significatives. Le risque de mortalité toute cause à 10 ans était de 12,5% dans le groupe de sujets traités par i-SGLT2 versus 23,1% chez ceux non traités par i-SGLT2 (p < 0,01), ce qui correspondait à une diminution du risque de mortalité toute cause de 42% (HR : 0,58, IC 95% [0,53 – 0,63], p< 0,001). L'utilisation d’i-SGLT2 était associée à une diminution des événements de décompensation hépatique de 15% (HR 0,85 [IC 95% 0,81 – 0,90], p < 0,001) ainsi qu'une diminution des MALO de 12% (HR 0,88 [0,83 – 0,93], p < 0,001). Concernant les MALO, l’utilisation des i-SGLT2 était associée à une diminution du risque d'ascite de 12% (HR 0,88 [0,79 – 0,98], p = 0,02) une diminution du risque d'encéphalopathie hépatique de 13% (HR 0,87 [0,78 – 0,97], p = 0,01) ainsi qu'une diminution du syndrome hépatorénal de 23% (HR 0,77 [0,61 – 0,97], p= 0,02). Aucune différence statistiquement significative n'a été retrouvée pour les ruptures de varices œsophagiennes, le carcinome hépatocellulaire et la péritonite bactérienne. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes en ce qui concerne le risque d'événement du MACE, le risque d'insuffisance rénale aiguë et chronique. Aucune différence significative n'a été retrouvée en ce qui concerne le risque de cancer du foie, le risque de cancer extra-hépatique ou le risque de cancers liés à l'obésité entre les deux groupes.
Ces données suggèrent que l'utilisation des i-SGLT2 est intéressante non seulement pour le contrôle du DT2 mais aussi pour la prévention des complications hépatiques dans cette population, ainsi que pour la réduction de la mortalité toute cause. Les mécanismes précis permettant d'expliquer ces différences restent peu connus. Le relargage de substances pro-inflammatoires et l'activation des cellules immunitaires jouent des rôles clef dans la physiopathologie de la fibrose hépatique. Le TNF alpha et l’IL-6 favorisent la survenue de dommages hépatiques et agissent de façon synergique avec le TGF bêta pour promouvoir la fibrose dans les cirrhoses MASH. Il a été suggéré que les i-SGLT2 pourraient empêcher le relargage de ces cytokines pro-inflammatoires et donc permettraient de réduire l'environnement inflammatoire global ainsi que le processus de fibrogénèse, réduisant ainsi la progression de la fibrose jusqu'à la décompensation [3]. Il existe dans la cirrhose une altération de l'architecture hépatique avec une augmentation de la résistance vasculaire intrahépatique, ce qui amène à une hypertension portale proportionnelle à l'importance de la fibrose. Des études récentes ont montré que le gradient de pression dans la veine hépatique pouvait être utilisé pour estimer la sévérité de la maladie hépatique et prédire la survenue des épisodes de décompensations hépatiques et des complications liées au foie. Une augmentation du gradient de pression dans la veine hépatique n'est pas seulement associée à une augmentation du risque de décompensation hépatique et de MALO, mais aussi à une augmentation des décès liés au foie. Les i-SGLT2 ont montré leur efficacité pour réduire l'hypertension portale par la réduction de la production des ROS (reactive oxygen species) [4]. Ainsi, les i-SGLT2 semblent avoir des effets à la fois anti-inflammatoires mais aussi de réduction de l'hypertension portale, ce qui pourrait expliquer la réduction du risque de décompensation hépatique et de MALO chez les utilisateurs de ces molécules. La promotion de la natriurèse par les i-SGLT2 pourrait aussi être un autre mécanisme permettant la réduction de l’ascite, et donc la réduction de la mortalité chez les sujets avec une cirrhose.
Il existe plusieurs limites à cette étude. Tout d'abord, il s'agit d'une étude rétrospective, pour laquelle la causalité ne peut pas être établie. Ensuite, les événements ont été identifiés à l'aide de codage, ce qui peut induire un biais de codage ou de mauvaise classification. De plus, il est possible que certains facteurs de confusion n'aient pas été renseignés dans les dossiers, comme le régime alimentaire, le mode de vie, le statut socio-économique et ce même après matching. Le sexe a été inclus dans les covariables de matching, ce qui n'a pas permis d'évaluer séparément les hommes et les femmes. Enfin, les causes spécifiques de mortalité n'ont pas pu être déterminées dans cette étude eût égard à la structure de la base de données.
En conclusion, le sémaglutide en traitement adjuvant améliore, dans cet essai clinique randomisé contrôlé, le contrôle glycémique et la perte de poids chez les personnes atteintes de TSS traitées par APSG et présentant des troubles métaboliques précoces. L'utilisation des aGLP-1 serait donc une stratégie potentielle d'intervention précoce intéressante pour réduire le risque cardio-métabolique chez ces patients. Néanmoins d'autres études à plus grande échelle et à plus long terme restent nécessaires pour confirmer ces résultats.
Références
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