Mesure des corps cétoniques en vie réelle chez les personnes utilisant FreeStyle Libre®

Auteur : 

Madleen Lemaitre

Date Publication : 

Octobre 2026

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Article du mois en accès libre

 

Richard M. Bergenstal, & al. Real-World Ketone Testing Patterns Among People Using FreeStyle Libre.  Diabetes Technology & Therapeutics Volume 28, Issue 10, 1 October 2026, Pages 1090-1097. doi : 10.1177/15209156261446059

 

L’acidocétose diabétique (ACD) est une complication grave et potentiellement mortelle du diabète de type 1 (DT1), et nécessite fréquemment une hospitalisation [1]. Elle constitue une cause majeure de mortalité chez les enfants et les adolescents vivant avec un DT1. Sa prévention repose notamment sur la reconnaissance des signes d’alerte et l’accès à des moyens de surveillance des corps cétoniques [2]. Les recommandations de l’International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) et de l’American Diabetes Association (ADA) préconisent la mesure des corps cétoniques lorsque la glycémie dépasse 250 mg/dL, ainsi qu’en cas de maladie ou de symptômes évocateurs, tels que des nausées [3].

Plusieurs obstacles limitent toutefois cette surveillance. Les tests urinaires ne mesurent pas le bêta-hydroxybutyrate (BHB), principal corps cétonique impliqué dans l’ACD, et leur interprétation peut être subjective. Le recueil des urines peut également représenter une contrainte pour certains patients. La mesure de la cétonémie a, quant à elle, un coût, tandis que l’utilisation croissante des smartphones pour consulter les données de glucose tend à remplacer les lecteurs portatifs intégrant cette fonctionnalité. Ces difficultés pourraient contribuer au recours insuffisant à la surveillance des corps cétoniques. Albanese-O’Neill et ses collègues ont ainsi rapporté que 20% des patients ne les mesuraient pas lorsque leur glycémie dépassait 250 mg/dL, et que 38% ne le faisaient pas non plus en cas de maladie ou de nausées [4].

L’objectif de cette étude était de décrire les pratiques de mesure de la cétonémie et leur relation avec l’équilibre glycémique, à partir de données en vie réelle comprenant plus de 2,5 millions de mesures issues de plus de 135 000 lecteurs FreeStyle Libre®.

Cette analyse observationnelle reposait sur les données de glucose interstitiel et de cétonémie capillaire d’utilisateurs de systèmes FreeStyle Libre® (Abbott Diabetes Care, Alameda, Californie) répartis dans 89 pays. Le capteur mesurait le glucose interstitiel toutes les minutes et enregistrait une valeur toutes les 15 minutes. Le lecteur permettait de consulter jusqu’à huit heures d’historique. Les utilisateurs transféraient leurs données au moyen du logiciel FreeStyle Libre® pour ordinateur et pouvaient consentir à la collecte et à l’analyse de données désidentifiées.

La période d’étude s’étendait de septembre 2014 à septembre 2024. L’analyse des pratiques de mesure portait sur les lecteurs FreeStyle Libre® et FreeStyle Libre 2® ayant enregistré au moins une mesure de cétonémie. Les utilisateurs recourant principalement à l’application mobile étaient exclus, celle-ci ne permettant pas de mesurer la cétonémie. Les lecteurs commercialisés aux États-Unis étaient également exclus, car ils ne disposaient pas de cette fonctionnalité.

Les concentrations médianes de glucose et la fréquence des scans ont été étudiées au cours des 24 heures précédant et suivant chaque mesure de cétonémie. L’évolution du glucose a été analysée par intervalles de deux heures. La durée pendant laquelle le glucose restait continuellement supérieur à 250 mg/dL avant le test de la cétonémie a également été calculée. Les indicateurs glycémiques ont été comparés sur les périodes de 14 jours précédant et suivant la mesure.

Les analyses ont aussi porté sur les mesures réalisées lorsque le glucose était inférieur à 250 mg/dL, notamment celles associées à une cétonémie ≥ 0,6, ≥ 1,5 ou ≥ 3,0 mmol/L, ainsi que sur les épisodes d’hyperglycémie supérieure à 250 mg/dL sans mesure de cétonémie associée. Enfin, la fréquence des contrôles et les valeurs obtenues après un premier test ont été étudiées dans les intervalles de moins de 24 heures, de 24 à 48 heures et de de 48 à 72 heures. L’objectif étant descriptif, aucun test d’hypothèse n’a été réalisé. L’unité d’analyse était le lecteur, un même patient ayant pu en utiliser plusieurs pendant la période étudiée.

Parmi les 1 776 911 lecteurs disposant de la fonction de mesure de la cétonémie, 92,4% n’avaient enregistré aucun test. Au total, 1 540 248 lecteurs (86,7%) ne comportaient aucune mesure lorsque le glucose dépassait 250 mg/dL. Seuls 135 367 lecteurs (7,6%) avaient enregistré au moins une mesure de cétonémie, et 88 750 (5,0%) au moins une mesure lorsque le glucose était ≥ 250 mg/dL.

Le délai entre le dépassement du seuil de glucose de 250 mg/dL et la mesure de cétonémie était variable. Il atteignait une médiane de 2,8 heures [1,5-5,5] pour les cétonémies comprises entre 0,6 et 1,4 mmol/L, de 5 heures [2,5–7,8] pour les cétonémies comprises entre 1,5 et 2,9 mmol/L et de 7,8 heures [4,5–11,3] pour celles ≥ 3,0 mmol/L.

Les profils de glucose précédant le test différaient également selon la cétonémie. Les valeurs ≥ 3,0 mmol/L s’accompagnaient de concentrations de glucose plus élevées au cours des 24 heures précédentes. Une augmentation marquée du glucose survenait 6 à 8 heures avant le test pour les cétonémies comprises entre 1,5 et 2,9 mmol/L, contre 10 à 12 heures pour celles ≥ 3,0 mmol/L. Après le test, le glucose diminuait généralement dans les deux heures, sauf pour les cétonémies comprises entre 0,6 et 1,4 mmol/L, pour lesquelles cette diminution survenait dans les quatre heures. Tous les groupes présentaient une baisse marquée du glucose entre deux et six heures après la mesure.

La surveillance après une première valeur élevée était limitée. Lorsque la cétonémie était > 1,5 mmol/L, les utilisateurs ne réalisaient généralement qu’un à deux contrôles supplémentaires dans les 24 heures. Par ailleurs, 12,5% des lecteurs analysés avaient enregistré au moins un épisode de cétonémie ≥ 0,6 mmol/L alors que le glucose était inférieur à 250 mg/dL.

Cette étude constitue la première analyse de grande ampleur associant des données de glucose interstitiel et de cétonémie capillaire recueillies en vie réelle. Elle met en évidence un recours limité à la mesure de la cétonémie, des délais prolongés avant sa réalisation en situation d’hyperglycémie et une surveillance insuffisante après une valeur élevée.

Ces observations concordent avec les travaux d’Albanese-O’Neill et de ses collègues [4], selon lesquels seuls 15% des personnes vivant avec un DT1 déclaraient mesurer leurs corps cétoniques « la plupart du temps » ou « toujours » lorsque la glycémie dépassait 300 mg/dL pendant plus d’une heure, et seulement 21% en présence de nausées ou de vomissements.

Les délais plus longs observés en présence d’une cétonémie élevée pourraient traduire des occasions manquées de détection et d’intervention précoces. Toutefois, les données disponibles ne permettent pas d’établir les raisons de ces délais ni leurs conséquences cliniques. De même, la diminution du glucose après le test ne suffit pas à confirmer la normalisation de la cétonémie, ce qui souligne l’intérêt des contrôles ultérieurs.

La survenue d’une cétonémie élevée alors que le glucose reste inférieur à 250 mg/dL suggère également qu’un seuil de glucose isolé ne permet pas de repérer toutes les situations nécessitant une surveillance. Ces résultats renforcent l’intérêt de solutions plus accessibles et plus simples à utiliser. Un dispositif associant la mesure continue du glucose et des corps cétoniques pourrait faciliter la détection précoce d’une élévation de la cétonémie et sa surveillance.

Les principaux atouts de cette étude sont la taille de la base de données, comprenant 2 510 080 mesures issues de 135 367 lecteurs FreeStyle Libre® distincts, la période d’observation de dix ans et la diversité géographique des utilisateurs, répartis dans 89 pays.

Plusieurs limites doivent néanmoins être prises en compte. Certains utilisateurs ont pu mesurer leurs corps cétoniques par d’autres moyens, notamment à l’aide de bandelettes urinaires ou d’un autre lecteur de cétonémie, sans que ces mesures ne soient enregistrées dans la base. L’absence de donnée clinique et démographique, notamment sur le type de diabète, les traitements et les modalités d’administration de l’insuline, limite également l’interprétation des résultats. Enfin, aucune information sur les symptômes ou les hospitalisations n’était disponible, empêchant d’identifier directement les épisodes d’ACD et d’évaluer leurs conséquences.

En conclusion, cette étude met en évidence des écarts importants entre les pratiques observées et les recommandations de surveillance des corps cétoniques. Les mesures étaient peu fréquentes, souvent tardives après l’apparition d’une hyperglycémie prolongée, et insuffisamment répétées après une première valeur élevée. Un système de mesure continue combinant glucose et corps cétoniques pourrait faciliter cette surveillance, même si son bénéfice clinique reste à évaluer.

 

Références

[1] Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA, & al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: A consensus report. Diabetes Care 2024;47(8):1257–1275.

doi : 10.2337/dci24-0032

 

[2] Dhatariya KK, Glaser NS, Codner E, & al. Diabetic ketoacidosis. Nat Rev Dis Primers 2020;6(1):40.

doi : 10.1038/s41572-020-0165-1

 

[3] Glaser N, Fritsch M, Priyambada L, & al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2022: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatr Diabetes 2022;23(7):835–856.

doi : 10.1111/pedi.13406

 

[4] Albanese-O’Neill A, Wu M, Miller KM, & al. Poor adherence to ketone testing in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2017;40(4):e38–e39.

doi : 10.2337/dc16-2620

 

Acidocétose diabétique

Cétone

Glycémie

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Utilisation précoce d'un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 après une insuffisance rénale aiguë chez les sujets vivant avec un diabète de type 2

Auteur : 

Ninon Foussard

Date Publication : 

Septembre 2026

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Article du mois en accès libre

 

Chou Y, & al. Early Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Use After Acute Kidney Injury in Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2026;9(8):e2631231. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2026.31231

 

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est associée à un risque accru de progression ultérieure de la maladie rénale, d'événements cardiovasculaires et de décès, particulièrement chez les sujets vivant avec un diabète de type 2 (DT2) et chez ceux présentant une IRA nécessitant une dialyse (IRA-D) [1]. Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT-2) réduisent les événements rénaux et cardiovasculaires chez les personnes vivant avec un DT2 et une insuffisance rénale chronique (IRC) [2]. Cependant, les sujets ayant expérimenté une IRA sévère sont sous-représentés dans les principaux essais cliniques randomisés [3]. Par conséquent, le moment optimal pour introduire un iSGLT-2 après une IRA-D reste incertain [4].

L’objectif de cette étude était donc d’étudier les effets d’une prescription précoce versus tardive d’un iSGLT-2 chez des sujets adultes vivant avec un DT2 et sortant d’hospitalisation pour un épisode d’IRA-D.

Ainsi, les auteurs ont simulé un essai clinique, comparant la prescription d’iSGLT-2 dans les 30 jours suivant la sortie d’hospitalisation pour IRA-D, à celle prescrite entre 31 et 90 jours, chez des sujets vivant avec un DT2. Les dossiers médicaux électroniques du réseau mondial TriNetX, couvrant la période du 1^er janvier 2015 au 1^er septembre 2024 ont été utilisés. Les sujets étaient âgés de 18 ans ou plus, vivaient avec un DT2, avaient été hospitalisés en raison d’une IRA-D et leur récupération avait permis que la dialyse soit interrompue à la sortie d’hospitalisation. Le critère d’exclusion était la prescription d’iSGLT-2 au cours de l’année précédente. Le groupe d’initiation précoce comprenait les sujets ayant reçu une première prescription d’iSGLT-2 dans les 30 jours suivant la sortie, et le groupe d’initiation tardive comprenait ceux dont la première prescription avait eu lieu entre 31 et 90 jours. La date de référence pour le début du suivi était fixée à 90 jours après la sortie : à cette date, les sujets inclus devaient être vivants, ne pas être dialysés, ne pas avoir bénéficié d’une transplantation rénale et ne pas présenter un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 15 mL/min/1,73 m². Les critères d’évaluation principaux étaient (1) les événements rénaux indésirables (critère composite avec la reprise de la dialyse, l’apparition d’une insuffisance rénale terminale ou un DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m²), (2) la mortalité toutes causes confondues, et (3) les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE, comprenant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique ou le décès d’origine cardiovasculaire). Certains critères d’évaluation de la sécurité à 6 mois ont également été recueillis (infections urinaires ou génitales, acidocétose, insuffisance cardiaque, hypoglycémie, rétinopathie diabétique, déplétion volémique). Les patients ont fait l’objet d’un suivi à compter de la date de référence (J90) jusqu’à la première survenue d’un critère d’évaluation principal, la perte de suivi, le décès, la censure administrative (14 mars 2025) ou une durée maximale de suivi de 5 ans, selon l’éventualité qui survenait en premier.

Parmi les 129 179 personnes éligibles, 4 406 (3,4%) avaient bénéficié de l’introduction d’un iSGLT-2 dans les 90 jours suivant leur sortie, dont 2 268 dans les 30 jours et 2 138 entre 31 et 90 jours. Après un appariement 1:1 par score de propension (âge, sexe, origine ethnique, fonction rénale, paramètres métaboliques, comorbidités cardiovasculaires et oncologiques, traitements antidiabétiques et cardiorénaux), 1 912 sujets ont été inclus dans chaque groupe pour l’analyse des résultats. Dans la cohorte appariée, l’âge moyen (écart-type) était de 63,0 (13,0) ans dans le groupe d’initiation précoce et de 62,8 (13,5) ans dans le groupe d’initiation tardive. La répartition entre les sexes était similaire entre les groupes (nombre d’hommes : respectivement 1 102 [57,6%] contre 1 112 [58,2%]), tout comme celle selon l’origine ethnique. Les comorbidités et les traitements cardiovasculaires, métaboliques et rénaux étaient également similaires. Au cours d’un suivi médian de 3,4 ans (IQR, 1,1-3,3 ans), la prescription précoce a été associée à un risque plus faible d’événements rénaux indésirables par rapport à la prescription tardive, avec la survenue d’événements rénaux chez 74 patients (3,9%) contre 119 patients (6,2%) respectivement (rapport de risque ajusté [AHR], 0,62 ; IC à 95%, 0,46-0,83 ; P = 0,001). Cette association semble principalement due à la composante liée au DFGe, avec un risque plus faible de progression vers un DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m² en cas de prescription précoce versus tardive (AHR, 0,65 ; IC à 95%, 0,48-0,89 ; P = 0,006) plutôt qu’à la reprise de la dialyse (AHR, 0,98 ; IC à 95%, 0,73-1,30 ; P = 0,87). La prescription précoce n’était en revanche pas associée à la réduction de la mortalité toutes causes confondues par rapport à une prescription tardive (AHR 1,06 ; IC à 95%, 0,84-1,35 ; P = 0,63), ni au MACE (AHR, 1,03 ; IC à 95%, 0,80-1,34 ; P = 0,81). À noter qu’une interaction a été observée uniquement avec les événements rénaux chez les patients sous agonistes des récepteurs du GLP-1 (aGLP-1) (AHR avec aGLP-1 de 0,13 ; IC à 95%, 0,04-0,44 ; versus sans aGLP-1 de 0,84 ; IC à 95%, 0,60-1,17 ; P d’interaction = 0,004). Enfin, aucune différence significative n’a été observée concernant la sécurité.

En résumé, cette étude de cohorte utilisant un protocole de simulation d’essai clinique chez des adultes vivant avec un DT2, ayant présenté récemment une IRA-D, a montré que la prescription d’un iSGLT-2 dans les 30 jours suivant la sortie d’hospitalisation était associée à un risque plus faible d’événements rénaux indésirables par rapport à une prescription entre 31 et 90 jours. Aucune différence significative n’a été observée en termes de mortalité toutes causes confondues, de MACE ou de sécurité. Cette association s’explique principalement par la préservation de la fonction rénale, comme en témoigne une incidence plus faible d’un DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m² dans le groupe d’initiation précoce, plutôt que par une réduction de la reprise de dialyse. L'association observée reste néanmoins à l'état d'hypothèse et doit encore être étudiée sur le plan mécanistique [5]. Cette étude présente plusieurs limites : (1) sa nature observationnelle ; (2) des biais de confusion liés à des facteurs non mesurés, tels que la gravité et la durée de l’hospitalisation initiale, ou encore des changements thérapeutiques survenus après la sortie et non recensés de manière fiable ; (3) l’omission potentielle d’événements survenus en dehors des établissements de santé participant à l’étude, n’ayant pas donné lieu à des consultations médicales ou n’ayant pas été codés ; (4) le caractère discontinu des dossiers médicaux empêchant une évaluation détaillée de la trajectoire du DFGe, et notamment de pouvoir distinguer une baisse transitoire du DFGe d’origine hémodynamique d’une atteinte rénale progressive.

En conclusion, chez des adultes vivant avec un DT2 et récupérant d’une IRA-D, la prescription d’un iSGLT-2 dans les 30 jours suivant la sortie d’hospitalisation versus dans les 31 à 90 jours, a été associée à un plus faible nombre d’événements rénaux. Bien que le moment optimal pour l’initiation d’un iSGLT-2 reste à déterminer, ces résultats suggèrent qu’une initiation précoce pourrait être bénéfique et justifient la réalisation d’essais cliniques prospectifs randomisés.

 

Références

[1] Heerspink HJL, Cherney DZI. Clinical implications of an acute dip in eGFR after SGLT2 inhibitor initiation. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16(8):1278-1280.

doi : 10.2215/CJN.02480221

 

[2] Chen JY, Pa HC, Shiao CC, & al. Impact of SGLT2 inhibitors on patient outcomes: a network meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):290.

doi : 10.1186/s12933-023-02035-8

 

[3] Pan HC, Chen JY, Chen HY, & al. Sodium-glucose cotransport protein 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and acute kidney disease. JAMA Netw Open. 2024;7(1):e2350050.

doi : 10.1001/jamanetworkopen.2023.50050

 

[4] Yau K, Dharia A, Alrowiyti I, Cherney DZI. Prescribing SGLT2 inhibitors in patients with CKD: expanding indications and practical considerations. Kidney Int Rep. 2022;7(7):1463-1476.

doi : 10.1016/j.ekir.2022.04.094

 

[5] HeerspinK HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation. 2016;134(10):752-772.

doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887

 

Diabète de type 2

Insuffisance rénale aiguë

iSGLT2

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Sécrétion nocturne de mélatonine et risque de diabète de type 2 : étude de cohorte prospective

Auteur : 

Madleen Lemaitre

Date Publication : 

Juin 2026

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Article du mois en accès libre

 

Einar Sojakka Smith, & al, Nocturnal melatonin secretion and risk of type 2 diabetes: a prospective cohort study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 111, Issue 6, June 2026, Pages 1705–1712. doi : 10.1210/clinem/dgaf667

 

Les perturbations du rythme circadien sont désormais reconnues comme un déterminant important des maladies métaboliques, mais le rôle de la sécrétion de la mélatonine dans le développement du diabète de type 2 (DT2) demeure incertain. La mélatonine exerce un effet inhibiteur sur la libération d'insuline par les cellules β pancréatiques [1] et des études d'association pangénomiques ont identifié des variants génétiques communs du gène MTNR1B, codant pour le récepteur de la mélatonine de type 2 (MT2), comme facteurs de risque de DT2 [2]. Bien que les variants génétiques amplifiant la signalisation de la mélatonine soient associés à un risque accru de DT2, les études épidémiologiques rapportent un schéma inverse ; les patients vivant avec un DT2 avéré présentent souvent des concentrations nocturnes de mélatonine plus faibles que les individus sains [3]. Ces divergences pourraient refléter les effets contextuels de la mélatonine, qui varient selon le patrimoine génétique et le moment de l'exposition. Compte tenu de l'utilisation répandue des suppléments de mélatonine et du potentiel thérapeutique d'une intervention sur les récepteurs de la mélatonine, il est crucial de déterminer dans quelles circonstances l'effet métabolique de la mélatonine est protecteur ou délétère. Ainsi, l’objectif des auteurs était d’examiner si une faible sécrétion nocturne de mélatonine, mesurée par le rapport 6-sulfatoxymélatonine/créatinine urinaire (aMT6s/Cr), est associée à un risque accru de survenue d’un DT2 chez l'adulte.

Cette étude de cohorte prospective, avec un suivi de 2013 à 2023 (médiane de 6,5 ans), a inclus 4 491 adultes (52% de femmes, âgés de 18 à 75 ans) sans DT2 et ne prenant pas de supplémentation en mélatonine à l’inclusion, issus de l'étude Malmö Offspring (cohorte populationnelle du sud de la Suède). Les cas incidents de DT2 ont été identifiés grâce aux registres de santé nationaux et régionaux. Le DT2 était défini par une glycémie à jeun supérieure à 7,0 mmol/L (> 1,26 g/L) lors de l'évaluation initiale, ou par un diagnostic de DT2 déjà établi ou posé dans les deux mois suivant la visite initiale. La sécrétion nocturne de mélatonine a été évaluée par le rapport 6-sulfatoxymélatonine/créatinine urinaire (aMT6s/Cr) à partir d'échantillons des premières urines du matin, catégorisée en quintiles spécifiques au sexe. Les différences de sécrétion nocturne de mélatonine entre les participants présentant ou non un DT2 ont été évaluées de manière transversale à l'aide d'un test t de Student appliqué aux valeurs du rapport aMT6s/Cr. Pour les analyses prospectives, excluant les diabètes à l’inclusion, les valeurs d'aMT6s/Cr ont ensuite été classées séparément chez les hommes et les femmes afin de définir des quintiles spécifiques au sexe. La variable catégorielle à cinq niveaux ainsi obtenue, regroupant les quintiles des deux sexes, a été utilisée pour décrire les caractéristiques initiales des participants.

Parmi les 4 716 participants, dont l'âge moyen était de 43 ans (intervalle : 18 à 75 ans), 225 présentaient un DT2. Au moment de l'inclusion, les sujets présentant un DT2 présentaient un rapport médian aMT6s/Cr plus faible (23,7 ng/mg) que les participants sans DT2 (35,6 ng/mg) ; p< 0,001. Chez les participants sans DT2 à l'inclusion, la médiane du rapport aMT6s/Cr était plus élevée chez les femmes (44,3 ng/mg) que chez les hommes (28,1 ng/mg). Des valeurs plus élevées d'aMT6s/Cr étaient associées à un âge plus jeune, à un indice de masse corporelle (IMC) plus faible et à un profil cardio-métabolique plus favorable, caractérisé par : un cholestérol LDL plus faible, un cholestérol HDL plus élevé, des triglycérides plus faibles, une glycémie à jeun plus basse, une créatinine sérique plus faible et une pression artérielle systolique plus basse. Au cours du suivi, 171 participants ont développé un DT2. Le taux d'incidence du DT2 était de 5,93 cas pour 1 000 personnes-années. Les participants du quintile inférieur du rapport aMT6s/Cr à l’inclusion présentaient un risque de DT2 plus élevé que ceux des quintiles 2 à 5 (rapport de risque [RR] ajusté multivarié : 1,51 ; IC à 95% : 1,09-2,09). Le rapport aMT6s/Cr mesuré au début de l'étude était inversement associé au risque de développer un DT2. Autrement dit, plus la sécrétion nocturne de mélatonine était faible, plus le risque de survenue d'un DT2 était élevé. Cette association restait significative après ajustement supplémentaire pour la durée et les perturbations du sommeil (RR : 1,54 ; IC à 95% : 1,11-2,13). L’analyse du risque de survenue du DT2 pour chaque augmentation d’un écart-type du logarithme du rapport aMT6s/Cr standardisé selon le sexe (logarithme) a révélé un RR de 0,84 (IC à 95% : 0,73-0,97).

Dans cette cohorte prospective comprenant des hommes et des femmes adultes, une faible sécrétion nocturne de mélatonine était associée à une augmentation de l'incidence du DT2, indépendamment des facteurs de risque traditionnels. Ces résultats sont en accord avec ceux de la Nurses’Health Study, concluant qu’une faible sécrétion nocturne de mélatonine est associée à un risque ultérieur de DT2 [4]. Les études génétiques montrent qu'une augmentation de la signalisation des récepteurs de la mélatonine peut diminuer la sécrétion d'insuline, tandis que les études observationnelles, y compris les résultats des auteurs, associent une faible sécrétion nocturne de mélatonine à un risque accru de DT2. Ces résultats opposés suggèrent que la mélatonine pourrait avoir un rôle dépendant du contexte, dans lequel une sécrétion insuffisante comme une activation excessive de ses récepteurs pourraient toutes deux perturber la régulation du glucose. Chez l'être humain, une sécrétion physiologique de mélatonine pendant la nuit, en situation de jeûne, pourrait contribuer au maintien d'une bonne santé métabolique favorisant la survie des cellules β, en exerçant des effets antioxydants et en améliorant la sensibilité à l'insuline [5]. Dans l'ensemble, les résultats de cette étude, associés à ceux des travaux antérieurs, soulignent la nécessité de mieux comprendre dans quelles conditions la mélatonine exerce des effets bénéfiques ou, au contraire, délétères sur la régulation de la glycémie.

Les points forts de cette étude sont : cohorte prospective avec un large échantillon représentatif (hommes/femmes, tranches d’âge multiples, …), association observée entre le rapport aMT6s/Cr et l'incidence du DT2 cohérente, exposition analysée comme une variable catégorielle (quintiles) ou continue. Cependant, il existe également plusieurs limites. Une des principales limites de cette étude réside dans le recours à un seul échantillon d’urine du matin pour estimer la sécrétion de mélatonine, ne prenant pas en compte les variations quotidiennes et induisant un biais de classification. Également, un biais de confusion résiduel est possible ; les auteurs ne disposant pas d’information sur les antécédents de travail posté, le chronotype, … Enfin, l’absence de données génétiques concernant la susceptibilité au DT2 et la présence d’une majorité de patients d’origine caucasienne ne permettent pas de généraliser ces résultats.

En conclusion, une faible sécrétion nocturne de mélatonine était associée de manière indépendante à une incidence plus élevée de DT2 chez l’adulte. Ces résultats confirment le rôle de la régulation circadienne comme déterminant de la santé métabolique et justifient des recherches plus approfondies sur les voies de la mélatonine dans la prévention du diabète.

 

Références

[1] Tuomi T, Nagorny CLF, Singh P, & al. Increased Melatonin Signaling Is a Risk Factor for Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2016;23(6):1067-1077.

doi : 10.1016/j.cmet.2016.04.009

 

[2] Mulder H, Nagorny CL, Lyssenko V, Groop L. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia. 2009;52(7):1240-1249.

doi : 10.1007/s00125-009-1359-y

 

[3] Peschke E, Frese T, Chankiewitz E, & al. Diabetic Goto Kakizaki rats as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melatonin-receptor status. J Pineal Res. 2006;40(2):135-143.

doi : 10.1111/j.1600-079X.2005.00287.x

 

[4] McMullan CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, Hu FB, Forman JP. Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes. JAMA. 2013;309(13):1388-1396.

doi : 10.1001/jama.2013.2710

 

[5] Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J Pineal Res. 2008;44(1):26-40.

doi : 10.1111/j.1600-079X.2007.00519.x

 

Diabète de type 2

Mélatonine

Rythme circadien

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L'absorption orale du glucose est augmentée au cours des stades précoces de la stéatose hépatique d'origine métabolique

Auteur : 

Alexia Rouland

Date Publication : 

Mai 2026

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Article du mois en accès libre

 

Domenico Tricò, Tongzhi Wu, Noemi Cimbalo & al. Oral glucose absorption is enhanced in early metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Diabetologia. Avril 2026. doi : 10.1007/s00125-026-06730-5

 

La stéatose hépatique d'origine métabolique (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease ou MASLD) est un enjeu de santé publique, puisqu'elle affecte environ 40% des adultes à travers le monde et confère un risque augmenté de carcinome hépatocellulaire et de mortalité cardiovasculaire [1]. La MASLD comprend un spectre de pathologies allant de la simple stéatose à la stéatohépatite, la fibrose et la cirrhose. De plus en plus d’études ont mis en évidence de profondes altérations de l'absorption orale du glucose chez les individus avec une MASLD. Elles plaident en faveur du rôle de l'augmentation du flux de glucose en période post-prandiale au niveau du foie dans la lipogénèse de novo, l'inflammation et la fibrose [2,3]. L'absorption orale du glucose, quantifiée in vivo par le taux d'apparition du glucose plasmatique après ingestion orale (rate of appearance of oral ingested glucose ou RaO) est un déterminant majeur de la glycémie post-prandiale et de la réponse insulinique. Le RaO est régulé par la vidange gastrique, qui détermine le taux d'entrée du glucose ingéré dans l'intestin grêle, et par l'expression des transporteurs du glucose au niveau de la partie supérieure de l'intestin grêle. Les études réalisées jusque-là ont inclus des patients avec une MASLD avancée et se sont intéressées à des éléments évaluant de façon indirecte l'absorption orale du glucose (par exemple, l'expression des transporteurs au glucose ou le profil glycémique après un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale, ou HGPO). Finalement, il existe peu de données sur la dynamique in vivo du flux de glucose ainsi que ses déterminants, en particulier dans les premiers stades de la MASLD.

L’hypothèse principale des travaux présentés ici est que l'absorption orale du glucose est plus importante chez les individus dans les premiers stades de la MASLD par rapport à des sujets contrôles. Les auteurs ont utilisé une technique validée de traceur double, incluant une administration à la fois intraveineuse et orale d'un isotope stable du glucose, pour quantifier la cinétique d’absorption intestinale du glucose après une charge en glucose, tout en évaluant la captation du glucose par les tissus périphériques et la production hépatique de glucose. Ils ont également exploré, dans une seconde cohorte, la relation entre la vidange gastrique après une charge en glucose (en utilisant un test respiratoire à l'acétate marqué) et un marqueur de la stéatose hépatique, l’Hepatic Steatosis Index (HSI).

Pour la première étude, des sujets âgés de 18 à 65 ans, sans diabète et ayant un indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 40 kg/m² ont été recrutés à l'hôpital universitaire de Pise en Italie. La stéatose hépatique a été définie par une échographie faite par un radiologue expert, et la MASLD a été définie selon les recommandations en vigueur [4]. Les sujets avec une MASLD au stade de fibrose hépatique ont été exclus. Chaque participant a réalisé une HGPO avec 75 g de glucose marqué pour pouvoir quantifier les flux métaboliques.

Concernant la deuxième étude, des participants âgés de 18 à 70 ans sans diabète et ayant un IMC entre 18 et 30 kg/m² ont été recrutés à Adélaïde en Australie. Ces participants étaient ceux d’une étude déjà réalisée sur une autre thématique. Une HGPO avec 75 g de glucose a été réalisée chez ces participants avec des mesures de vidange gastrique. La stéatose hépatique a cette fois-ci été évaluée en utilisant le HSI, marqueur indirect de stéatose hépatique. Si le score était ≥ 36, le patient était considéré comme à haut risque de MASLD. Si le score était < 30, le patient était considéré comme indemne de MASLD. Le temps de demi-vidange gastrique a aussi été mesuré (T50).

Pour la première étude, 42 volontaires ont réalisé l'HGPO. L'âge moyen était de 45 ± 14 ans, avec 25 hommes et 17 femmes inclus. L'IMC moyen était de 26,7 ± 4,6 kg/m². Vingt individus sur quarante-deux avaient une MASLD, soit 47,6%. Les groupes étaient comparables en termes d’âge, de sexe et de tension artérielle. Dans le groupe MASLD, l’IMC était plus élevé (+3,8 ± 1,3 kg/m² ; p = 0,007) tout comme l’hémoglobine glyquée (HbA_1c) (+3,2 ± 1,5 mmol/mol [0,3 ± 0,1%] ; p = 0,036), le LDL cholestérol (+0,5 ± 0,3 mmol/L ; p = 0,010), les triglycérides (+0,8 ± 0,4 mmol/L ; p = 0,0001), les ALAT (+8 ± 3 UI/L ; p = 0,021) et les gamma-GT (+19 ± 8 UI/L ; p = 0,005). La glycémie à jeun et après 2 heures post-HGPO étaient similaires entre les deux groupes. Cependant, la glycémie à 1 heure post-HGPO, le pic de glucose et l'aire sous la courbe du glucose entre 0 et 120 minutes (glucose AUC_0-120) étaient plus élevés dans le groupe MASLD que dans le groupe contrôle. Le RaO était plus élevé dans le groupe MASLD, en particulier 1 heure post-HGPO, avec un RaO AUC_{0 – 60} 33,6% supérieur dans le groupe MASLD par rapport au groupe contrôle (+318 ± 142 µmol/kg ; p= 0,031). Dans le groupe MASLD, la quantité totale de glucose absorbée était 51,6% plus élevée à 1 heure post-HGPO (+6,4 ± 1,8 g ; p = 0,001) et 53,2% plus élevée à 2 heures (+10,7 ± 3,6 g ; p = 0,005). Ces différences persistaient après ajustement sur l'âge, le sexe, l’HbA_1c ainsi que l'IMC (p < 0,02 pour tous). La production endogène de glucose (EGP) était similaire dans les deux groupes à jeun et partiellement diminuée après HGPO chez tous les sujets.  L'insulinémie plasmatique était plus élevée dans le groupe MASLD, à jeun (+38 ± 10 pmol/L ; p = 0,0004) et tout le long de l'HGPO (AUC_{0 – 120} +15 ± 7 nmol/L.min ; p = 0,031), avec un taux de sécrétion d’insuline (ISR) plus élevé à jeun (+26 ± 12 pmol/min/m² ; p = 0,039) ainsi qu'à 1 heure post-HGPO (+102 ± 48 pmol/min/m² ; p= 0,038). Il n'y avait pas de différence entre les groupes concernant la résistance hépatique à l'insuline (p = 0,207 et p = 0,296 pour l'ISR, p = 0,066 pour l’Hepatic Insulin Resistance Index). La résistance à l'insuline du tissu adipeux était plus importante dans le groupe MASLD (p = 0,008). En régression logistique univariée, l'absorption orale du glucose a été identifiée comme un facteur prédictif de MASLD. Pour chaque augmentation d’une déviation standard du RaO AUC_{0 – 60}, l’Odds Ratio (OR) de MASLD était de 2,11 (IC 95% [1,04 – 4,30] ; p = 0,039). La relation entre l'absorption du glucose et la MASLD restait statistiquement significative dans les modèles multivariés après ajustement sur l'âge, le sexe et l’HbA_1c (OR : 2,61, IC 95% [1,10 – 7,79] ; p = 0,048), et après ajustement sur l'IMC (OR : 4,73, IC 95% [1,53 – 24,26] ; p = 0,022.

Concernant la 2^ème étude, 91 participants ont réalisé l'HGPO avec une mesure de la vidange gastrique et ont été inclus : 48 hommes et 43 femmes. L'âge moyen était de 30 ans (23-40), l'IMC moyen était de 24,6 ± 3,4 kg/m², l’HbA^1c moyenne était de 34,9 ± 3,1 mmol/mol (5,3 ± 0,3%). Le HSI moyen était à 33 (29 – 36). Par rapport à la première étude, la population de l’étude était différente avec notamment un IMC plus bas. Après prise du glucose par voie orale, la glycémie était plus élevée à 1 heure et 2 heures post-HGPO dans le groupe HSI ≥ 36 par rapport au groupe avec HSI < 30. Il n'y avait pas de différence dans le T50 ou la rétention gastrique à 1 heure de l'HGPO, que ce soit avant ou après ajustement sur l'âge, le sexe, l’HbA^1c ou l'IMC.

Cette publication est la première à s'intéresser aux flux de glucose post-prandiaux chez des individus avec une MASLD à un stade précoce. Les auteurs ont montré qu’en comparaison aux individus contrôles, les individus avec une MASLD sans fibrose hépatique avaient une absorption du glucose oral de plus de 50% supérieure aux autres, ce qui résultait en un taux plasmatique de glucose plus élevé et une réponse à l'insuline plus élevée après une charge orale en glucose. De plus, la MASLD au stade précoce était associée à une diminution de l'insulinosensibilité périphérique, alors que la sensibilité hépatique à l'insuline était préservée. Il n'y avait pas d'association entre la vidange gastrique et l'estimation du contenu hépatique en graisse dans la seconde cohorte de sujets. Toutes ces observations sont en faveur d'une augmentation de l'absorption orale du glucose, probablement due à une plus grande absorption au niveau intestinal plutôt qu'à une accélération de la vidange gastrique, à des stades précoces de la MASLD. Ainsi, l'absorption du glucose est retrouvée comme une cible biologiquement plausible et actionnable pour la prévention et la prise en charge de la MASLD.

Les mécanismes à l’origine de ces altérations sont divers. Le glucose est absorbé au niveau de l'intestin et arrive au foie via la veine porte, où un flux excessif de glucose pourrait stimuler l'accumulation de triglycérides intrahépatiques et ainsi favoriser la progression de la MASLD. De plus, une augmentation de l'absorption orale du glucose, et donc de la glycémie plasmatique avec un état d'hyperinsulinémie, pourrait stimuler la lipogénèse de novo et altérer la sortie des lipides du foie. Les mécanismes moléculaires pourraient comporter une transcription plus importante de certains facteurs clefs (comme ChREBP ou SREBP-1c) [5]. L'élévation rapide du glucose en situation post-prandiale pourrait également favoriser la formation des produits terminaux de la glycation et des espèces réactives de l'oxygène, ce qui pourrait stimuler le relargage de cytokines pro-inflammatoires. De plus, l'activation persistante de la lipogénèse de novo pourrait être à l'origine de la production de substances lipotoxiques comme les diacylglycérols ou les céramides, ce qui pourrait activer la voie de l’inflammation.
La vidange gastrique est aussi un déterminant important du RaO. Le fait que le T50, tout comme la rétention gastrique à 1 heure post-HGPO, soient similaires entre les individus avec des niveaux élevés ou bas de HSI suggère que la vidange gastrique n'est pas un mécanisme majeur dans la survenue de la stéatose hépatique.

Cette étude présente quelques limites : 1) le design de l'étude ne permet pas de prouver la causalité ainsi que la direction des associations retrouvées entre le RaO et la MASLD, 2) la stéatose et la fibrose hépatiques ont été déterminées en utilisant des méthodes opérateur-dépendant ou indirectes, avec des potentiels biais de classification. De plus, la stéatose hépatique était mesurée par échographie dans la première étude et estimée par le HSI dans la deuxième. L'utilisation de différentes méthodes a pu introduire de l'hétérogénéité dans les observations, 3) la taille de l'échantillon était relativement faible, 4) l'étude inclut deux cohortes indépendantes avec des caractéristiques différentes, en particulier en ce qui concerne l'IMC, 5) même si les associations persistaient après ajustement sur l'IMC, des facteurs de confusion résiduels liés à l’adiposité ne peuvent pas être exclus, 6) le RaO AUC_{0 – 120} ne reflète pas la totalité de la charge de 75 g de glucose, avec une absorption possible au-delà des 120 minutes, une extraction splanchnique, un stockage du glucose sous forme de glycogène ou une conversion métabolique avant le passage systémique, ce qui n'a pas pu être quantifié.

En conclusion, cette étude est la première à montrer une augmentation du RaO chez les sujets avec une MASLD à un stade précoce, en utilisant une méthode in vivo avec un traceur radiomarqué. L'absence de corrélation entre la vidange gastrique et la stéatose hépatique suggère que l'absorption se ferait plutôt à un niveau intestinal, en concordance avec les études précédentes réalisées. Ces résultats sont en faveur d’une absorption orale du glucose altérée dans la MASLD qui pourrait représenter une cible pour sa prévention et son traitement.

 

Références

[1] Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L (2023) The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver dis ease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology 77(4):1335–1347.

doi : 10.1097/HEP.0000000000000004

 

[2] Trico D, Galderisi A, Mari A, Santoro N, Caprio S (2019) One hour post-load plasma glucose predicts progression to prediabetes in a multi-ethnic cohort of obese youths. Diabetes Obes Metab 21(5):1191–1198.

doi : 10.1111/dom.13640

 

[3] Phillips LK, Deane AM, Jones KL, Rayner CK, Horowitz M (2015) Gastric emptying and glycaemia in health and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 11(2):112–128.

doi : 10.1038/nrendo.2014.202

 

[4] European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024 Sep;81(3):492-542.

doi : 10.1016/j.jhep.2024.04.031

 

[5] Smith GI, Shankaran M, Yoshino M et al (2020) Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Investig 130(3):1453–1460.

doi : 10.1172/JCI134165

 

Absorption orale du glucose

Insulinorésistance périphérique

MASLD

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Hyperglycémie lors d’une pancréatite aiguë et progression vers un diabète précoce après guérison : résultats préliminaires de l’étude DREAM

Auteur : 

Florian Mourre

Date Publication : 

Avril 2026

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Article du mois en accès libre

 

Kathleen M. Dungan & al. Hyperglycemia During Acute Pancreatitis and Progression to Early-Onset Diabetes After Recovery: Preliminary Findings From the Diabtes Related to Acute Pancreatitis and Its Mechanisms (DREAM) Study, Diabetes Care 2026; dc252885. doi : 10.2337/dc25-2885

 

Le diabète est une maladie dont les mécanismes physiopathologiques sont nombreux et complexes, et dont l’origine peut être reliée à différentes causes, notamment pancréatiques. Bien que la pancréatite chronique soit une cause bien connue de diabète [1], la pancréatite aiguë (PA) peut aussi conduire à l’apparition d’un diabète et pourrait être la première cause de diabète d’origine pancréatique du fait de sa fréquence [2]. L’American Diabetes Association recommande d’ailleurs de réaliser un dépistage du diabète 3 à 6 mois après un épisode de PA [3]. Cependant, les facteurs prédictifs de développer un diabète secondaire à une PA et sa temporalité restent mal connus et nécessitent d’être explorés afin d’identifier les personnes qui bénéficieraient le plus de ce dépistage. L’hyperglycémie induite par le stress, c’est-à-dire une hyperglycémie transitoire survenant lors d’une maladie aiguë et résolutive après guérison de celle-ci, est liée à des mécanismes métaboliques de contre-régulation et représente un facteur de risque de développer un diabète [4]. Cette hyperglycémie transitoire peut survenir lors d’un épisode de PA, même modéré. Dans ce cas, une inflammation pancréatique est présente en plus d’une inflammation systémique et pourrait mener à une dysfonction des cellules béta sécrétrices d’insuline, contribuant à l’hyperglycémie. Ce mécanisme, distinct de l’hyperglycémie de stress, pourrait être un facteur pronostic dans la survenue d’un diabète dans ce contexte. Les auteurs ont donc étudié la prévalence de l’hyperglycémie dans la PA chez les individus non diabétiques, les facteurs de risque de l’hyperglycémie dans la PA et sa signification pronostique sur le risque de développer un diabète précocement après l’épisode de PA.

Pour cela, les auteurs ont analysé les résultats préliminaires de l’étude DREAM (Diabetes Related to Acute Pancreatitis and Its Mechanisms – diabète lié à une pancréatite aiguë et ses mécanismes), qui est une cohorte prospective étudiant l’histoire naturelle du diabète après une PA. Il s’agit d’une étude multicentrique sponsorisée par le National Institute of Health proposée aux personnes entre 18 et 75 ans ayant eu un épisode de PA dans les 90 derniers jours. Les critères d’exclusion étaient l’existence d’une pancréatite chronique, d’une nécrose pancréatique nécessitant une nécrosectomie ou un drainage, d’une chirurgie pancréatique, d’une tumeur pancréatique, d’une grossesse, d’une maladie ou d’un traitement pouvant avoir une influence sur la survenue d’un diabète ou un diabète préexistant à la PA. Au total, 710 individus ont accepté de participer à l’étude, et 395 ont été inclus, la majorité des participants exclus étant des patients vivant avec un diabète (164 personnes) ou n’ayant pas eu l’intégralité de leur évaluation métabolique dans la période prévue par l’étude (135 participants). Les auteurs ont utilisé les glycémies mesurées lors du passage à l’hôpital des participants, ont conservé la glycémie la plus élevée pour les analyses (les glycémies mesurées étant à 92% des glycémies veineuses, le reste étant des glycémies capillaires), et ont exploré deux seuils d’hyperglycémie pour répondre à leur objectif : 140 mg/dL (HG140) et 200 mg/dL (HG200). Les participants ont ensuite bénéficié d’une évaluation métabolique 3 mois après l’épisode de PA, avec une consultation médicale, un dosage de la glycémie à jeun, de l’hémoglobine glyquée et une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) avec 75g de glucose. Un participant était considéré comme ayant un diabète secondaire à la PA si 1) deux résultats biologiques étaient anormaux (glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL, HbA_1c ≥ 6,5% [48 mmol/mol]), 2) si glycémie ≥ 200 mg/dL à 2h lors de l’HGPO, 3) s’ils prenaient un traitement antidiabétique, 4) si un diagnostic de diabète avait été réalisé par un professionnel de santé, ou 5) en cas de présence de symptômes de diabète et d’une glycémie ≥ 200 mg/dL. Le prédiabète était défini par une HbA_1c entre 5,7 et 6,49%, une glycémie à jeun entre 100 et 125 mg/dL ou une glycémie à 2h lors de l’HGPO entre 140 et 199 mg/dL. Concernant les analyses statistiques, les auteurs ont utilisé une régression logistique multi-ajustée (âge, sexe, ethnie, indice de masse corporelle [IMC], triglycérides, débit de filtration glomérulaire [DFG], étiologie de la PA, indice de comorbidité de Charlson) avec un ajustement pas à pas pour déterminer le meilleur modèle.

Parmi les 395 participants, 37,5% atteignaient le critère HG140 et 7,1% le critère HG200. Les participants atteignant le seuil HG140 étaient un peu plus âgés (médiane 50,8 [40,1 – 61,4] ans vs 47,5 [35,4 – 58,9] ans, p = 0,03) que ceux qui n’atteignaient pas ce seuil. Le sexe et l’ethnie étaient comparables entre les groupes, sauf pour les participants d’origine asiatique qui atteignaient plus souvent le seuil HG200. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes concernant le sexe, l’hypertension, le tabac, les antécédents familiaux de diabète, l’IMC, les antécédents de PA et les traitements par glucocorticoïdes, excepté pour les triglycérides qui étaient plus élevés chez les participants qui atteignaient le seuil HG200 (158 [98 – 245] mg/dL vs 99 [73 – 154] mg/dL, p = 0,01). Les participants atteignant HG140 et HG200 avaient une plus grande proportion de PA sévère, de nécrose pancréatique, de critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique, de défaillance d’organe, d’admission en soins intensifs, de support nutritionnel, et passaient plus de temps à l’hôpital. Les facteurs prédictifsd’HG140, dans le modèle multi-ajusté pas à pas, étaient la gravité de la PA (modérée/sévère vs légère) avec un odd ratio (OR) de 3,57 (intervalle de confiance à 95% 1,82 - 7,24), l’ethnie asiatique (vs caucasien) avec un OR de 3,40 (IC 95% 1,24 – 9,95) et l’âge avec un OR de 1,10 (IC 95% 1,01 – 1,17) pour une différence de 5 ans. L’étiologie idiopathique de la pancréatite était associée à un plus faible risque d’atteindre HG140 comparativement à un calcul biliaire (OR 0,39, IC 95% 0,22 – 0,67). Enfin, à la visite de suivi (médiane 111 jours après la PA), chez les participants n’ayant pas atteint HG140, seuls 1,2% présentaient un diabète, contre 14,8% de ceux ayant atteint HG140 (p < 0,001), une proportion montant à 42,9% pour le seuil HG200 (vs 3,5% chez ceux n’atteignant pas ce seuil, p < 0,001).

L’hyperglycémie aiguë pendant une PA était donc un phénomène fréquent, avec 37,5% des patients présentant une glycémie ≥ 140 mg/dL et 14,8% d’entre eux développant un diabète dans les suites. Inversement, 98,5% des patients n’ayant pas atteint ce seuil n’avaient pas développé de diabète à la visite de suivi, soulignant la spécificité de ce critère. Ces résultats étaient accrus pour un seuil de glycémie fixé à 200 mg/dL. Il est également important de noter que 57% des patients ayant dépassé 200 mg/dL de glycémie lors de la PA n’avaient pas développé de diabète à la consultation de suivi, soulignant le caractère transitoire de l’hyperglycémie dans cette situation aiguë et la nécessité d’une évaluation prudente du diabète dans cette population. L’hyperglycémie de stress est un phénomène bien établi dans les pathologies aiguës, avec jusqu’à 60% de patients ayant une glycémie ≥ 140 mg/dL lors d’un infarctus du myocarde [5], mais a été peu étudié dans la PA. Une étude rétrospective [6] montrait des résultats similaires avec un risque de diabète accru en cas d’hyperglycémie aiguë lors d’une PA, mais environ 1/3 de la cohorte était perdue de vue. Les résultats de l’étude DREAM viennent confirmer ces données.

Les points forts de cette étude comprennent le design prospectif et multicentrique, la diversité de la population et de la gravité des PA, et l’évaluation métabolique réalisée après la PA. La principale limite d’après les auteurs est le fait que les contrôles glycémiques lors de l’hospitalisation pour la PA étaient à la discrétion du service prenant en charge le patient ayant pu conduire à l’inclusion dans les analyses de patients dont le diabète préexistait, à laquelle on peut rajouter le faible nombre de personnes (28) atteignant le seuil HG200 limitant la significativité des résultats avec les nombreuses variables incluses dans le modèle de régression logistique.

En conclusion, les hyperglycémies sont fréquentes lors d’un épisode de PA et peuvent être utilisées pour prédire la survenue précoce d’un diabète après la guérison. L’absence d’hyperglycémie a aussi une valeur prédictive négative importante, suggérant une faible probabilité de diabète précoce après PA. Surveiller la glycémie lors d’un épisode de pancréatite aiguë pourrait donc aider à la stratification du risque de diabète et faciliter la coordination des soins à la sortie de l’hôpital.

 

Références

[1] Hart PA, Bellin MD, Andersen DK, & al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226-237.

doi : 10.1016/S2468-1253(16)30106-6

 

[2] Peery AF, Murphy CC, Anderson C, & al. Burden and Cost of Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Diseases in the United States: Update 2024. Gastroenterology. 2025;168(5):1000-1024.

doi : 10.1053/j.gastro.2024.12.029

 

[3] American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes*; 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care. 2026;49(Supplement_1):S27-S49.

doi : 10.2337/dc21-1682

 

[4] Wang X, Cheng FTF, Lam TYT, & al. Stress hyperglycemia is associated with an increased risk of subsequent development of diabetes among bacteremic and nonbacteremic patients. Diabetes Care 2022;45:1438–1444.

doi : 10.1016/S2213-8587(23)00086-4

 

[5] Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet. 2000;355(9206):773-778.

doi : 10.1016/S0140-6736(99)08415-9

 

[6] Zhang J, Wang X, Lv Y, & al. Impact of stress hyperglycemia on long-term prognosis in acute pancreatitis without diabetes. Intern Emerg Med. 2024;19(3):681-688.

doi : 10.1007/s11739-023-03524-0

 

Diabète secondaire

Hyperglycémie

Pancréatite aiguë

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Consommation de viande rouge pendant la grossesse et l'enfance et risque de diabète de type 1 : résultats de la cohorte ABIS

Auteur : 

Madleen Lemaitre

Date Publication : 

Mars 2026

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Article du mois en accès libre

 

Lampousi, AM, Zeng, J, Löfvenborg, J.E. & al. Red meat intake during pregnancy and childhood and risk of type 1 diabetes: findings from the ABIS birth cohort. Diabetologia (2026). doi : 10.1007/s00125-026-06671-z

 

L’implication de la consommation de viande rouge dans le risque de survenue d’un diabète de type 1 (DT1) reste incertaine. La viande rouge est mise en cause en raison de sa capacité à modifier la composition du microbiote intestinal [1] et de sa grande similitude avec les épitopes auto-immuns humains. De plus, les nitrites présents dans la viande rouge transformée peuvent former des composés de nitrosamides dans l'intestin, dont il a été démontré qu'ils sont cytotoxiques pour les cellules bêta pancréatiques in vitro [2]. Conformément à ces observations, des études épidémiologiques ont établi un lien entre la consommation de viande et de nitrites pendant l'enfance et un risque accru de DT1 [3]. Cependant, l'impact spécifique de la consommation de viande rouge et de ses principaux types (à savoir le bœuf et le porc) pendant l'enfance n'a pas été étudié. De plus, un risque accru de DT1 a été observé chez les enfants dont les mères consomment de grandes quantités de viande rouge pendant l'allaitement, mais pas au cours de la grossesse. Il convient de noter que ces études se sont concentrées sur des enfants présentant des génotypes HLA à haut risque, et il n'est pas certain que leurs résultats s'appliquent à la population générale. A partir de ce constat, les auteurs ont cherché à déterminer si la consommation de viande rouge par la mère durant la grossesse et par l’enfant au cours de la petite enfance était associée au développement du DT1, et si ces associations étaient modulées par une prédisposition génétique (via le typage HLA et les antécédents familiaux de DT1).

Les auteurs ont analysé les données de 15 717 enfants participant à la cohorte All Babies In Southeast Sweden (ABIS) (étude de cohorte prospective menée en population, qui a invité tous les parents d'un enfant né dans le sud-est de la Suède entre le 1er octobre 1997 et le 1er octobre 1999 à participer), suivis pour la survenue d’un DT1 via les registres nationaux jusqu’à l’âge de 24–26 ans. Au total, 167 nouveaux cas de DT1 ont été identifiés, dont 162 avec des données alimentaires disponibles. La consommation alimentaire a été évaluée à l’aide de questionnaires sur la fréquence alimentaire pendant la grossesse et aux âges de 1, 2 ans ^1/2 et 5 ans. Des modèles de Cox ont permis d’estimer les hazard ratios (HR) et intervalles de confiance (IC) ajustés pour le risque de DT1 en fonction de la consommation de viande rouge, y compris le bœuf, le porc et les saucisses, analysée en termes de fréquence de consommation (élevée vs. faible) et par portion par semaine. Les analyses ont été stratifiées en fonction du génotype de risque HLA et des antécédents familiaux de DT1.

À la fin de la période de suivi, l'âge moyen était de 25,3 ans (IQR 23,7–26,2 ans). L'âge moyen au moment du diagnostic du DT1 était de 12,5 ans (IQR 1,1–24,6 ans), avec un taux d'incidence de 41 cas pour 100 000 personnes-années. Les caractéristiques des enfants pour lesquels des données complètes étaient disponibles aux âges de 1, 2 ans^1/2 et 5 ans étaient généralement similaires à celles des enfants pour lesquels des données complètes étaient disponibles à la naissance, à l’exception du niveau d’éducation de la mère, qui était plus élevé, et du tabagisme pendant la grossesse, qui était moins fréquent. La fréquence médiane de consommation de viande rouge était de 3 portions par semaine pendant la grossesse et de 4,5 portions par semaine à 1, 2 ans^1/2 et 5 ans. La fréquence de consommation de viande rouge pendant la grossesse ou à l'âge de 1 an n'était pas associée au risque de DT1. Les HR correspondants par portion par semaine étaient respectivement de 0,98 (IC 95% 0,90-1,07) et 0,98 (IC 95% 0,88-1,08). Dans les analyses spécifiques selon le type de viande, une fréquence plus élevée de consommation de bœuf à l'âge de 5 ans était associée à un risque accru de DT1 (HR 1,29 [IC 95% 1,05-1,58]), avec une tendance similaire pour l'exposition à l'âge de 2 ans ^1/2 (HR 1,12 [IC 95% 0,93-1,36]). L'association à l'âge de 5 ans était significative chez les enfants présentant des génotypes HLA à haut risque (HR 1,40 [IC 95% 1,11-1,78]) ou des antécédents familiaux de DT1 (HR 1,56 [IC 95% 1,08-2,26]). En revanche, aucune association statistiquement significative n'a été observée chez les enfants présentant des génotypes HLA à faible risque (HR 0,34 [IC 95% 0,10-1,19]) ou sans antécédents familiaux de DT1 (HR 1,20 [IC 95% 0,92-1,56]). Aucune association n'a été mise en évidence pour une consommation plus fréquente de bœuf pendant la grossesse ou à l'âge de 1 an, ni pour le porc et les saucisses quel que soit l’âge. Les analyses stratifiées selon l’âge de découverte du DT1 (< 10 ans vs. ≥ 10 ans) suggèrent que l'association ne varie pas en fonction de l'âge au moment du diagnostic.

En résumé, cette étude visait à examiner le lien entre la consommation de viande rouge et de ses principaux types par la mère au cours de la grossesse et pendant la petite enfance, et le risque de développer un DT1 au sein d’une cohorte représentative de la population du sud-est de la Suède. Aucun lien entre la fréquence de consommation plus élevée de viande rouge (toutes catégories confondues) par la mère ou pendant l’enfance et le risque de développer un DT1 n’a été identifié. Les analyses par type de viande ont cependant révélé un risque accru de DT1 associé à une consommation plus élevée de bœuf pendant l'enfance, mais pas plus tôt dans la vie, surtout chez les personnes avec des prédispositions génétiques. Cette association avec le bœuf est en résonance avec l’association entre la consommation de bœuf et la polyarthrite rhumatoïde démontrée antérieurement. Également, une vaste étude cas-témoins avait retrouvé une association entre la consommation de viande rouge et le DT1 lent (LADA, latent autoimmune diabetes in adults), qui était plus marquée chez les individus présentant une prédisposition liée au HLA ou des antécédents familiaux de DT1 [4]. De plus, il a été démontré que le bœuf génère des niveaux plus élevés d’AGE par rapport à d’autres viandes lorsqu’il est cuit à haute température. Les AGE sont impliqués dans le dysfonctionnement des cellules bêta et l'altération de la sécrétion d'insuline dans des modèles expérimentaux, ce qui fournit une autre voie biologique plausible par laquelle la consommation de bœuf pourrait influencer le risque de DT1. Les auteurs évoquent d’autres pistes mécanistiques mais qui manquent de robustesse telles que la teneur en fer du bœuf, la croissance rapide des consommateurs de bœufs, etc. Il est intéressant de noter que les auteurs n’ont pas observé de lien entre la fréquence de la consommation totale de viande rouge et le DT1 dans cette large population. Ce résultat contraste avec celui d’études prospectives antérieures qui avaient mis en évidence des liens entre la consommation de viande pendant l’allaitement ou la petite enfance et un risque accru d’auto-immunité des îlots pancréatiques et de DT1. Cependant, ces études se concentraient sur des populations génétiquement prédisposées.

Cette étude présente de nombreuses forces : (1) analyse des sous-types de viande, (2) menée en population générale et non pas uniquement en population génétiquement prédisposée, (3) longue période de suivi, (4) s’appuyant sur des registres nationaux et (5) avec des recueils alimentaires réguliers et de qualité. Cependant, certaines faiblesses sont à noter : un taux de participation diminuant au fil du temps pouvant induire un biais de sélection, le caractère déclaratif des enquêtes alimentaires a pu être source d’erreurs, une fréquence de la consommation de viande évaluée selon différentes catégories, ... De plus, malgré un ajustement pour un large éventail de covariables, les auteurs n’ont pas pu tenir compte de l'apport énergétique total ni des habitudes alimentaires globales.

En conclusion, d’après les résultats de ces travaux, les auteurs suggèrent que la consommation de bœuf pendant l'enfance pourrait contribuer au développement du DT1 chez les individus génétiquement à risque. Cependant, des études supplémentaires sont indispensables pour confirmer ce résultat et en clarifier le mécanisme sous-jacent.

 

Références

[1] Larsson SC, Ericson U, Dekkers KF & al. (2025) Meat intake in relation to composition and function of gut microbiota. Clin Nutr 45:124–33.

doi : 10.1016/j.clnu.2024.12.034

 

[2] Longnecker MP, Daniels JL. (2001) Environmental contaminants as etiologic factors for diabetes. Environ Health Perspect 109(Suppl 6):871–6.

doi : 10.1289/ehp.01109s6871

 

[3] Lampousi AM, Carlsson S, Löfvenborg JE. (2021) Dietary factors and risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. EBioMedicine 72:103633.

doi : 10.1016/j.ebiom.2021.103633

 

[4] Löfvenborg JE, Ahlqvist E, Alfredsson L & al. (2021) Consumption of red meat, genetic susceptibility, and risk of LADA and type 2 diabetes. Eur J Nutr 60(2):769–79.

doi : 10.1007/s00394-020-02285-2

 

Diabète de type 1

Enfance

Grossesse

Viande rouge

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Les enfants vivant avec un diabète et présentant au moins une caractéristique extrapancréatique non auto-immune devraient bénéficier d’un dépistage de diabète monogénique

Auteur : 

Ninon Foussard

Date Publication : 

Février 2026

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Article du mois en accès libre

 

Rebecca Myers & al., for Monogenic Diabetes Consortium. Children With Diabetes and At Least One Non-Autoimmune Feature Should Be Considered for Monogenic Diabetes Testing, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 111, Issue 2, February 2026, Pages e362–e367. doi : 10.1210/clinem/dgaf430

 

Les tests de dépistage d’un diabète monogénique effectués chez les enfants ciblent actuellement le diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) et les diabètes syndromiques (présentant des caractéristiques extrapancréatiques non auto-immunes). Bien qu’il soit essentiel d’établir leur diagnostic afin d’orienter la stratégie thérapeutique, d’affiner le pronostic ou de prendre en charge les complications associées [1], les diabètes monogéniques demeurent sous-diagnostiqués. En effet, de nouveaux sous-types de diabète monogénique sont continuellement découverts [2], les recherches sur les syndromes récessifs sont limitées car rares, et l’expressivité clinique peut être variable [1,3].

L’objectif de cette étude était d’évaluer si les tests génétiques de dépistage d’un diabète monogénique doivent être systématiquement effectués chez les enfants vivant avec un diabète et présentant au moins une caractéristique extrapancréatique non auto-immune pouvant faire suspecter un diabète syndromique. Il s’agit d’une étude multicentrique, incluant des centres de diabétologie de 14 pays entre mai 2016 et octobre 2023 (principalement en Turquie, au Pakistan, en Inde et au Soudan). Les participants inclus présentaient un diabète apparu entre l’âge de 9 mois et 18 ans, et au moins une caractéristique extrapancréatique non auto-immune. Les résultats des auto-anticorps des îlots pancréatiques étaient disponibles pour 58% des enfants (anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8). Un score pondéré de risque génétique du diabète de type 1 (DT1) (T1DGRS) était généré à partir de 10 polymorphismes nucléotidiques simples associés au DT1 et d’une population de référence comprenant des patients vivant avec un DT1 du Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) [4,5]. Un séquençage ciblé de nouvelle génération a été utilisé pour analyser un ensemble de gènes connus pour causer un sous-type de diabète monogénique, de façon dominante ou récessive (MODY : GCK, HNF1A, HNF1B, INS ; diabète syndromique : DNAJC3, EIF2AK3, INSR, MANF, PIK3R1, PTF1A, SLC19A2, SLC29A3, TARS2, TRMT10A, WFS).

Parmi les 183 patients inclus, 56% habitaient en Turquie, 15% au Pakistan et 7% en Inde. L'âge médian d'apparition du diabète était de 7 ans (IQR 3-11), le Z-score de l’indice de masse corporelle (IMC) était de -0,3 (IQR -1,3 à 0,8). Quatre-vingt-onze d’entre eux (50%) présentaient une consanguinité parentale et 99 (54%) des caractéristiques extrapancréatiques affectant au moins deux organes, dont 18,7% de symptômes neurologiques, 13,2% de troubles musculosquelettiques et 12,3% d’atteintes oculaires. Des tests non sélectifs des gènes d’un diabète monogénique ont permis d'identifier une origine génétique chez 33% [61/183] des participants, dont 56 enfants avec un diabète syndromique. Plus spécifiquement, 84% [51/61] des variants pathogènes étaient récessifs, et les variants les plus fréquemment retrouvés étaient WFS1 (46%), SLC19A2 (12%) et SLC29A3 (12%). Les patients diagnostiqués comme porteurs d’un diabète monogénique versus non-monogénique ne différaient pas en termes d’âge au moment du diagnostic, d’IMC, d’hémoglobine glyquée (HbA_1c) et d’antécédents familiaux de diabète. Cependant, les enfants avec un diabète monogénique présentaient une consanguinité parentale plus élevée (62% contre 19%, p = 0,012) et avaient plus fréquemment une atteinte extrapancréatique concernant au moins deux organes (72% contre 46%, p < 0,0001). Plus précisément, chez les enfants avec un diabète monogénique, 28% présentaient une seule atteinte extrapancréatique, 27% avaient deux localisations et 45% trois ou plus, et cette répartition différait de celle observée chez les enfants sans variant pathogène identifié (respectivement 53%, 32% et 14% ; p < 0,0001). En outre, parmi les enfants présentant des variants pathogènes associés à un diabète syndromique, seuls 59% [33/56] présentaient les caractéristiques cliniques reconnues de leur syndrome. Concernant les auto-anticorps anti-îlots, un diabète monogénique a été plus fréquemment diagnostiqué chez les patients dont les auto-anticorps étaient négatifs par rapport à ceux présentant des auto-anticorps positifs (48% [34/71] contre 3% [1/35], p < 0,0001). L’utilisation du score pondéré de risque génétique de DT1 T1DGRS a, quant à lui, montré un diagnostic de diabète monogénique plus fréquent chez les patients à faible T1DGRS (< 50_e centile de la population vivant avec un DT1) par rapport à ceux présentant un T1DGRS élevé (≥ 50_e centile) (58% vs 3%, p < 0,0001). En outre, lorsque ces deux paramètres étaient utilisés en combinaison, les enfants présentant un faible T1DGRS et des auto-anticorps négatifs présentaient plus fréquemment un diabète monogénique (48% [57/118]) par rapport à ceux présentant un T1DGRS élevé et des auto-anticorps négatifs (7% [2/29]), et ceux avec des auto-anticorps positifs (3% [1/35] ; p < 0,0001).

En résumé, dans cette étude réalisée chez 183 enfants vivant avec un diabète et au moins une atteinte extrapancréatique non auto-immune, un diabète monogénique était diagnostiqué chez un tiers des patients présentant au moins une caractéristique clinique non auto-immune, bien que l’atteinte de plusieurs organes soit plus fréquente. Il faut noter que 62% des enfants avec un diabète monogénique présentaient une consanguinité parentale. De plus, la moitié des enfants diagnostiqués d’un diabète syndromique n’avaient pas de manifestation clinique connue associée à leur syndrome. Parmi les variants pathogènes, 84% étaient récessifs, les plus courants étant WFS1, SLC19A2 et SLC29A3, ce qui diffère des études menées en Angleterre et en France où HNF1B est le plus fréquemment retrouvé [1,3], reflétant probablement la forte consanguinité de cette cohorte mais aussi une origine ethnique non-européenne. En outre, 8% [5/61] des patients diagnostiqués d’un diabète monogénique dans cette cohorte présentaient des variants génétiques non liés à un diabète syndromique, suggérant l'importance de réaliser un panel monogénique complet chez ces enfants, incluant les gènes syndromiques, non syndromiques (par exemple, MODY) et dominants comme récessifs. Enfin, un diabète monogénique était plus fréquemment retrouvé chez les patients dont les auto-anticorps étaient négatifs et dont le score pondéré de DT1 T1DGRS était bas, suggérant que les auto-anticorps anti-îlots et le T1DGRS pourraient aider à affiner la sélection des patients pouvant bénéficier d'un test génétique à la recherche d’un diabète monogénique.

Les points forts de cette étude sont : (1) son caractère multicentrique et international et (2) sa taille - ses auteurs précisent qu’il s’agit de la cohorte de ce type la plus importante compte tenu de la rareté de cette pathologie. Parmi les principales limites de l’étude : (1) cette cohorte est issue de populations fortement consanguines, ce qui limite l'extrapolation à des populations non consanguines, (2) tous les tests d'auto-anticorps des îlots pancréatiques n'ont pas été effectués dans un laboratoire centralisé, et les méthodes de traitement peuvent donc ne pas être standardisées, (3) l’utilisation d’un panel génétique de séquençage ciblé de nouvelle génération limite l'identification de nouveaux gènes causaux et d’autres études restent nécessaires avec une approche non ciblée, (4) les centiles T1DGRS ont été dérivés d'une cohorte européenne alors que le score T1DGRS est plus faible chez les personnes non-européennes vivant avec un DT1.

Cette étude suggère que les enfants vivant avec un diabète et présentant au moins une atteinte extrapancréatique non auto-immune devraient bénéficier d’un dépistage de diabète monogénique, et que la mesure des auto-anticorps anti-îlots et le score T1DGRS pourraient aider à affiner leur sélection. Néanmoins, d’autres études restent nécessaires, notamment dans des populations présentant d’autres origines ethniques.

 

Références

[1] Colclough K, Ellard S, Hattersley A, Patel K. Syndromic monogenic diabetes genes should be tested in patients with a clinical suspicion of maturity-onset diabetes of the young. Diabetes. 2022;71(3):530‐537.

doi : 10.2337/db21-0517

 

[2] Montaser H, Patel KA, Balboa D, & al.  Loss of MANF causes childhood-onset syndromic diabetes due to increased Endoplasmic Reticulum stress. Diabetes. 2021;70(4):1006‐1018.

doi : 10.2337/db20-1174

 

[3] Saint-Martin C, Bouvet D, Bastide M, Bellanne-Chantelot C. Gene panel sequencing of patients with monogenic diabetes brings to light genes typically associated with syndromic presentations. Diabetes. 2022;71(3):578‐584.

doi : 10.2337/db21-0520

 

[4] Johnson MB, Patel KA, De Franco E, & al. A type 1 diabetes genetic risk score can discriminate monogenic autoimmunity with diabetes from early-onset clustering of polygenic autoimmunity with diabetes. Diabetologia. 2018;61(4):862‐869.

doi : 10.1007/s00125-018-4551-0

 

[5] Burton PR, Clayton DG, Cardon LR, & al.  Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661‐678.

doi : 10.1038/nature05911

 

Auto-anticorps

Diabète monogénique

Diabète syndromique

Panel de gènes

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