De nombreuses études d’intervention ont démontré le bénéfice d’une baisse de la concentration de LDL cholestérol, notamment grâce au traitement par statines, en termes de réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs [1]. Ces dernières années, une nouvelle classe thérapeutique hypocholestérolémiante a été développée : les anticorps monoclonaux inhibant la proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 (PCSK9). Ces inhibiteurs de PCSK9 entrainent une augmentation de l’activité du récepteur des LDL à la surface de l’hépatocyte, avec un bénéfice important en terme de baisse du LDL cholestérol [2]. L’évolocumab est l’un de ces anticorps, permettant, dans les études de phase 3, une diminution moyenne du LDL cholestérol de 60% soit autant voire plus qu’avec un traitement par statine [3,4]. Une question importante est de savoir si cette baisse du LDL cholestérol sous inhibiteur de PCSK9 est associée à une réduction des événements cardiovasculaires, comme avec un traitement par statine.
Cette étude présente les résultats combinés de la période d’extension de l’étude de phase 2 OSLER-1 (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol 1) et de l’étude de phase 3 OSLER-2. Les études OSLER 1 et 2 avaient pour objectif principal d’évaluer l’incidence des effets secondaires, et pour objectif secondaire d’analyser l’effet sur la concentration de LDL cholestérol. L’évolocumab était administré par voie sous-cutanée à la posologie de 420 mg/mois dans l’étude OSLER-1, et à la posologie de 140 mg/2 semaines ou de 420 mg/mois (en fonction du choix des patients) dans l’étude OSLER 2. Après 12 semaines de traitement, les deux modalités de traitement ont entrainé une réduction du LDL cholestérol d’environ 60%. Un bénéfice cardiovasculaire était également suggéré mais sur des résultats très préliminaires basés sur un nombre faible d’événements cardiovasculaires.
Les patients ayant complété l’étude OSLER-1 ou l’étude OSLER-2 pouvaient être inclus dans l’étude d’extension à la condition (i) qu’ils n’aient pas présenté un événement indésirable ayant nécessité l’arrêt du traitement pendant l’étude initiale, (ii) qu’ils ne justifiaient pas de dosage du bilan lipidique en ouvert et (iii) qu’ils ne nécessitaient pas d’ajustement de la posologie du traitement hypolipémiant durant les 12 premières semaines des études OSLER. Les patients éligibles étaient randomisés dés que possible à la fin de l’étude initiale, et indépendamment du groupe de randomisation dans l’étude OSLER en 2 groupes : évolocumab plus traitement standard (groupe évolocumab) ou traitement standard seul (groupe traitement standard) selon un rapport 2:1. Sont donc présentés ici les résultats des études d’extension sur la baisse du LDL cholestérol et la morbi-mortalité cardiovasculaire à 11 mois.
En terme d’effet indésirable, 69,2% des patients du groupe évolocumab ont présenté un effet indésirable versus 64,8% dans le groupe placebo, dont 7,5% d’effets indésirables jugés sérieux dans les 2 groupes (notamment des altérations des fonctions supérieures plus fréquentes mais avec une incidence de 0,9%) et 4,5% de réactions au site d’injection dans le groupe évolocumab.
En ce qui concerne le critère cardiovasculaire combiné, les patients du groupe évolocumab ont présenté un taux significativement moins élevé d’événements cardiovasculaires par rapport au groupe standard (29 événements chez 2976 patients versus 31 chez 1481 patients), avec une réduction estimée de plus de 50%.
Les résultats de cette étude d’extension confirment donc non seulement le bénéfice majeur en terme de réduction du LDL cholestérol mais également la réduction très significative de la morbi-mortalité et ce après seulement 11 mois de suivi... On soulignera cependant : (i) qu’il s’agissait d’un groupe de patients bien sélectionnés notamment en terme de tolérance du traitement, (ii) que le taux d’événements cardiovasculaires était très faible, (iii) que les patients des études OSLER avaient un risque cardiovasculaire variable, un traitement par statine potentiellement différent en terme de molécule et de posologie. Il sera donc important de définir quel sous-groupe de patients bénéficiera le plus d’un traitement par inhibiteur de PCSK9.
Cette étude est bien sûr très préliminaire. Il faudra attendre les résultats de l’étude FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) actuellement en cours avant de pouvoir conclure à un bénéfice cardiovasculaire de l’évolocumab. Cette étude randomisée a pour objectif de tester le bénéfice cardiovasculaire de l’évolocumab, chez des patients à haut risque cardiovasculaire et déjà traités par statine. Peut-être une révolution en perspective dans le monde de la lipidologie...
Références
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