La pompe à insuline Cellnovo est arrivée à la rédaction de VivreAvecUnDiabete.com hier ! Déballage de celle-ci dans ce Di@bTest #22 !
Cet article, Di@bTest 22 – Pompe à insuline Cellnovo, est publié sur VivreAvecUnDiabete.com.
Le « pied diabétique » est une complication fréquente et sévère, responsable d’un taux élevé d’amputation et de complications infectieuses et associée à un risque élevé de mortalité [1]. En plus d’une prise en charge thérapeutique multidisciplinaire, le traitement des problèmes de pied diabétique nécessite en amont une éducation appropriée des patients. Les recommandations des sociétés savantes proposent d’impliquer le patient diabétique dans la prise en charge de sa maladie [2]. Une étude antérieure a montré que la gestion quotidienne du diabète dépend des fonctions cognitives du patient [3]. Les patients diabétiques présentant une atteinte du pied ont besoin d’acquérir des connaissances nécessaires pour prendre les décisions appropriées permettant d’éviter l’aggravation des lésions, et d’optimiser la cicatrisation. L’adhésion du patient à ce projet thérapeutique nécessite de bonnes performances cognitives.
L’objectif de la présente étude était de comparer les fonctions cognitives chez des patients diabétiques présentant une atteinte du pied par rapport à des témoins diabétiques appariés pour le sexe et l’ancienneté du diabète. Cette étude cas-témoins a inclus des diabétiques de type 2, âgés de 45 à 75 ans, et capables de lire et d’écrire. Les troubles visuels et auditifs, les déficits moteurs et cognitifs, ainsi que l’insuffisance rénale et hépatique ont été considérés comme des critères de non-inclusion. Tous les participants ont bénéficié d’une évaluation cognitive exhaustive durant 90 minutes. Deux batteries de tests ont été réalisées : le test Neurotrax (computerized neuropsychological battery of tests), une version informatisée du MMS (Mini Mental Status), et des tests dits "papier-crayon". Neurotrax permet une détection précoce des formes modérées de déficits cognitifs et de démence. Ce test estime le score cognitif global en évaluant les principales fonctions cognitives (mémoire, attention, concentration, habileté psychomotrice, vitesse motrice, et fonctionnement exécutif), et le quotient intellectuel non verbal. Les tests "papier-crayon" utilisent (i) le test de codage DSST (Digit Symbol Substitution Test) qui évalue la mémoire à court terme, et les capacités d’apprentissage, d’attention, et de concentration ; et (ii) le test de capacité d’expression verbale (production verbale, mémoire sémantique, et langage). Tous les tests ont été standardisés sur l’âge et le niveau d’instruction (évalué selon le nombre d’années d’étude). D’autres données cliniques (dépression, dyslipidémie, hypertension artérielle, et complications micro- et macrovasculaires) ont été également collectées.
Au total, 99 patients avec « pied diabétique » et 95 contrôles diabétiques ont été recrutés. Les patients avec « pied diabétique » étaient plus jeunes, avaient un niveau d’instruction plus faible, un IMC et une HbA1c plus élevés, et des complications du diabète plus fréquentes. Comparés aux contrôles, les patients présentant une atteinte du pied avaient un score cognitif global inférieur (89,9 vs. 99,6, p < 0,001). Les scores de mémoire (89,9 vs. 98,4), attention et concentration (90,3 vs. 98,9), délai de réaction (91,7 vs. 100,1), fonctionnement exécutif (91,3 vs. 100,0), habileté psychomotrice (88,9 vs. 101,4), aisance verbale phonétique (72,8 vs. 91,5) et sémantique (82,2 vs. 95,8), et DSST (79,3 vs. 94,2) étaient plus faibles dans le groupe « pied diabétique » comparé au groupe contrôle (p < 0,001 pour toutes les comparaisons). Les différences significatives persistaient dans plusieurs modèles de régression ajustés sur des variables potentiellement confondantes (IMC, HbA1c, symptômes dépressifs, tabagisme, maladie macrovasculaire, rétinopathie, et néphropathie). En revanche, le score de fonctionnement cognitif prémorbide (évaluation de la phase prodromique avant l’établissement du diagnostic du trouble cognitif) était similaire dans les deux groupes (p = 0,22). Enfin, les patients du groupe « pied diabétique » avaient une différence significative entre le fonctionnement prémorbide et le score cognitif global (p = 0,001), alors que cette différence n’a pas été observée chez les témoins, suggérant ainsi une baisse des fonctions cognitives chez les premiers, et leur stabilité chez les seconds.
Ce travail montre que les patients diabétiques atteints de problèmes de pied ont des fonctions cognitives plus altérées par rapport aux patients diabétiques indemnes de complications podologiques. Ils ont des capacités de mémoire et de concentration diminuées, et des réponses cognitives et psychomotrices plus lentes. Ils ont également plus de difficultés d’apprentissage et une moindre aisance verbale. Ces troubles cognitifs peuvent clairement retentir sur la réussite de l’éducation thérapeutique des patients, avec une mauvaise compréhension et mise en application des recommandations médicales, mettant ainsi en péril le projet thérapeutique. Une étude antérieure a montré que les troubles cognitifs étaient négativement associés à la reprise de la marche après amputation, à l’observance des prothèses prescrites, et au maintien de l’autonomie physique [4]. Inversement, des fonctions cognitives plus performantes ont été associées à une meilleure mobilité et une intégration sociale satisfaisante [5].
Cette étude originale aborde une question particulièrement intéressante tant pour les patients que pour le personnel soignant. Néanmoins, elle présente un certain nombre de limites méthodologiques, notamment son aspect transversal, ainsi que son faible effectif. Il serait plus intéressant de mener des études prospectives afin de déterminer l’effet du contrôle du diabète et des autres facteurs de risque cardiovasculaires sur cette association. La présente étude est également inappropriée pour conclure sur un éventuel lien de causalité entre les troubles cognitifs et le pied diabétique.
Au total, les résultats de cette étude nous encouragent à évaluer les fonctions cognitives de nos patients diabétiques présentant une atteinte du pied afin de leur proposer un projet thérapeutique individualisé en adaptant les soins procurés et l’appareillage de décharge recommandés selon leurs propres ressources cognitives.
Références
« Nous, chefs d'État et de gouvernement et les représentants des Etats et de gouvernements, sommes réunis à l'Organisation des Nations Unies les 19 et 20 Septembre 2011, pour aborder la prévention et le contrôle des maladies non transmissibles dans le monde entier ». C’est en ces termes que débute le texte de la résolution adoptée, par l'Assemblée Générale des Nations-Unis, concernant la déclaration de la politique de prévention et de contrôle des maladies non transmissibles (NCD, non-communicable disease), auxquelles appartiennent le l’obésité et le diabète [1]. Obésité et diabète sont responsables d’une importante morbi-mortalité, et pèsent sévèrement sur les dépenses des systèmes de santé [2,3]. De fait, les Nations Unies ont fixé pour objectif de stopper, en 2025, la progression de la prévalence (normalisée selon l'âge) de l’obésité et du diabète à leurs niveaux de l’an 2010.
Il apparaît donc nécessaire de disposer aujourd’hui de données robustes sur la prévalence de l’obésité et du diabète en fonction du temps, dans le but de mieux évaluer l’effet d’interventions mises en œuvre dans différents pays afin de réduire la prévalence de ces deux maladies, et de comparer les tendances dans les différents pays. En ce sens l’OMS collabore avec la NCD-RISC (Risk Factor Collaboration) localisée au sein de l'Imperial College de Londres. La NCD-RISC correspond à un réseau de spécialistes de la santé, dans le monde entier, qui fournit des données épidémiologiques sur les principaux facteurs de risque de NCD.
La NCD-RISC vient donc de publier consécutivement deux vastes études épidémiologiques menées à l’échelon international : la première a analysé l’évolution de la répartition de l’IMC entre 1975 et 2014, après sélections de 1698 études de population comprenant 19,2 millions de participants, la seconde a analysé l’évolution de la prévalence du diabète de 1980 à 2014, sur la base de 751 études de population incluant 4,372 millions de participants âgés de 18 ans ou plus.
La méthodologie est comparable : sélection de données dans 200 pays et territoires organisés en 21 régions, principalement sur la base de la géographie et du revenu national. Seule exception, une région composée de pays anglophones à revenus élevés, considérant que ces pays tendent à avoir un niveau comparable de facteurs de risque cardio-métabolique, et en particulier l’IMC, mais qu’ils peuvent être distincts d'autres pays de leur région géographique originelle. Les auteurs ont mis l'accent sur la qualité des données et des sources : uniquement basées, pour la première publication, sur des études qui avait mesuré la taille et le poids pour éviter le biais des études déclaratives ; pour la seconde, la définition retenue pour le diabète était : soit glycémie à jeun (GAJ) > 1,25g/L, soit antécédent de diabète connu, soit utilisation d’insuline ou d’hypoglycémiants oraux. Ils ont aussi réalisé un travail d’identification et d’analyse des sources non déclaratives, considérées comme représentatives de la population (tant au niveau national, infranational et communautaire), et ayant mesuré au moins un marqueur de diabète : GAJ, glycémie 2h après charge orale en glucose ou HbA1c. Pour les études anciennes avec un seuil de glycémie > 1,40 g/l pour le diabète les auteurs ont réalisé différentes analyses de régressions afin de convertir ces données en prévalences valides pour un seuil à 1,26 g/l. Les données des différents pays ont été analysées selon un protocole commun pour obtenir la moyenne et la prévalence requise selon l'âge et le sexe, tout en donnant plus de poids aux données nationales qu’aux sous études nationales et communautaires. Les données sources recouvrent 99% et 90% de la population mondiale en 2014, respectivement pour l’IMC et le diabète.
De 1975 à 2014, la prévalence mondiale de la maigreur (IMC <18,5 kg/m²), normalisée selon l’âge, a diminué d’environ un tiers chez les hommes et les femmes passant de 13,8% (95% ICr 10,5-17,4) à 8,8% (7,4-10,3) et de 14,6% (11,6-17,9) à 9,7% (8,3-11,1), respectivement. A l’inverse, la prévalence de l'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) a augmenté de 3,2% (2,4-4,1) en 1975 à 10,8% (9,7-12) en 2014 chez les hommes et de 6,4% (5,1-7,8) à 14,9% (13,6-16,1) chez les femmes. La prévalence de l'obésité a dépassé celle de la maigreur en 2004 chez les femmes et en 2011 chez les hommes. En valeurs absolues, entre 1975 et 2014, le nombre d'hommes obèses dans le monde est passé de 34 M (26-44) à 266 M (95% CI 240-295) et celui des femmes obèses de 71 M (57- 87) à 375 M (95% CI 344-407). Bien que les IMC des hommes et des femmes soient corrélés dans les différents pays, en 2014, les femmes ont en moyenne un IMC plus élevé que les hommes dans 141 pays. La prévalence de l’obésité sévère (IMC ≥35 kg/m²) progresse et atteint 2,3% (2,0-2,7) chez les hommes et 5,0% (4,4-5,6) chez les femmes. Celle de l'obésité morbide (IMC ≥40 kg/m²) est de 0,64% (0,46-0,86) chez les hommes et de 1,6% (1,3-1,9) chez les femmes en 2014. Cette étude confirme également la menace pesant sur certaines populations : à titre d’exemple, en 2014, plus de 50% des femmes et plus de 38% des hommes vivant en Polynésie et Micronésie sont obèses ! La prévalence de l'obésité a également dépassé le seuil de 30% chez les hommes et les femmes dans les pays à revenus élevés anglophones, et chez les femmes en Afrique australe, dans le Moyen-Orient et Afrique du nord. Plus de 15% des femmes à Nauru et des îles Samoa américaines présentent une obésité morbide.
Avec de tels chiffres, la probabilité de stopper la progression de l’obésité d’ici à 2025, au niveau mondial, apparaît pratiquement nulle. En effet, si les tendances observées après 2000 se confirment, chaque pays aura une probabilité inférieure à 50% d'atteindre l'objectif. Paradoxalement, la plus forte probabilité (environ 45%) est pour Nauru avec, de 1975 à 2014, une quasi stagnation de la prévalence de l’obésité - il est toutefois utile de rappeler que c’est dans cette île de Micronésie que le taux d’obésité est le plus élevé au monde. La probabilité d'atteindre la cible est inférieure à 10% pour les hommes dans 194 pays, et dans 174 pays pour les femmes. Au contraire, si les tendances post-2000 se maintiennent, d'ici 2025, la prévalence mondiale de l'obésité atteindra 18% chez les hommes et dépassera 21% chez les femmes, avec une prévalence de l’obésité sévère qui sera supérieure à 9% chez les femmes et à 6% chez les hommes.
Sachant que l’obésité est un facteur de risque majeur de diabète, on pouvait craindre le pire quant à la tendance de la prévalence du diabète au niveau planétaire. Le second article nous éclaire à ce sujet. De 1980 à 2014, la prévalence du diabète au niveau mondial, normalisée selon l'âge, a plus que doublé chez les hommes passant de 4,3% (95% IC 2,4-7,0) à 9,0% (7,2-11,1) et a augmenté de 63% chez les femmes passant de 5,0% (2,9-7,9) à 7,9% (6,4-9,7). La probabilité a posteriori que ces variations soient exactes atteignent 0,994 et 0,954, respectivement. La hausse de la prévalence du diabète évolue en parallèle de la menace que fait peser l’obésité sur certaines populations : ainsi, en 2014, la prévalence du diabète est supérieure à 20% chez les hommes adultes et les femmes en Polynésie et en Micronésie, alors qu’elle atteint 31% (95% ICr 19-44) chez les hommes et 33% (21-47) chez les femmes dans les îles Samoa américaines. Elle avoisine 15% dans les deux sexes en Mélanésie, au Moyen-Orient et en Afrique du Nord. On peut éventuellement trouver un certain réconfort en relevant qu’en 2014, c’est en Europe que la prévalence du diabète, normalisée selon l'âge, est la plus basse : en particuliers dans le nord-ouest et sud-ouest de l'Europe chez les femmes (inférieure à 5%) et en Europe du nord-ouest (Suisse, Autriche, Danemark, Belgique et Hollande) chez les hommes (5,8% [95% IC 3,6-8,7]).
L’objectif de stopper la progression du diabète d’ici 2025 risque également d’être difficile à atteindre. En effet, cette étude montre qu’aucun pays ne présente de diminution statistiquement significative de la prévalence du diabète entre 1980 à 2014. L'augmentation au cours de ces 35 années était inférieure à 20% dans 9 pays pour les hommes, principalement dans le Nord-Ouest de l’Europe, et dans 39 pays pour les femmes. Au cours de la même période, la prévalence du diabète de l’adulte, normalisée selon l'âge, a au moins doublé pour les hommes dans 120 pays et pour les femmes dans 87 pays ! Les auteurs ont pu ainsi estimer que dans le monde entier, si les tendances post-2000 se poursuivent, la probabilité de mettre un terme à la hausse de prévalence du diabète d'ici 2025 est inférieure à 1% chez les hommes et tout juste de 1% chez les femmes. Seuls 9 pays, principalement en Europe du nord-ouest, ont une probabilité d’au moins 50% d'atteindre l'objectif global pour les hommes, contre 29 pays pour les femmes.
Plus effrayant encore, si les tendances des années post-2000 se poursuivent, la prévalence du diabète en 2025 sera de 12,8% (95% ICr 8,3-19,6) chez les hommes et de 10,4% (95% ICr 7,1-15,1) chez les femmes. Le nombre d'adultes atteints de diabète dépassera alors 700 M : leur nombre était estimé à 108 M en 1980 et 422 M en 2014...
Ces études confirment nos craintes nées de publications antérieures [4-7]. Au cours des quatre dernières décennies, nous sommes passés d'un monde où la prévalence de la maigreur était plus de 2 fois supérieure à celle de l'obésité, à une situation où plus de personnes sont obèses que maigres, à la fois au niveau mondial et dans toutes les régions, à l'exception de zones de l'Afrique sub-saharienne et en Asie. Si les tendances post-2000 se poursuivent, non seulement le monde n'atteindra l'objectif global de mettre un terme à l'augmentation de l'obésité, mais aussi l'obésité sévère dépassera l'insuffisance pondérale chez les femmes en 2025. Comme le soulignent les auteurs, l'attention mondiale centrée sur l'épidémie d'obésité a largement éclipsé la persistance de la maigreur dans certains pays. Cette épidémie mondiale d’obésité participe clairement à l’augmentation dramatique de la prévalence du diabète (qui a quadruplé en 35 ans), phénomène toutefois fortement aggravé dans certains pays par la croissance démographique et le vieillissement.
Il est donc urgent de mettre en œuvre des interventions auprès des populations les plus à risques afin de prévenir, de détecter précocement les prises de poids et le diabète. Les leviers du changement sont bien sûr des modifications du style de vie, mais aussi des politiques sociales et alimentaires courageuses [8]. Il faut une responsabilisation renforcée des gouvernements afin de limiter l'influence des acteurs du secteur privé qui interfèrent souvent sur le développement des politiques : amélioration de la transparence, suivi des actions, gestion des conflits d'intérêts, renforcement de l'engagement de la société civile pour la création d’environnements alimentaires sains… Autant de pistes à explorer rapidement car 2025, c’est demain !
Références
Les accidents vasculaires cérébraux constitués (AVC) et les accidents ischémiques transitoires (AIT) concernent 14 millions de patients par an à travers le monde et représentent un problème majeur de santé publique, compte tenu des conséquences potentielles d’un AVC constitué en termes de handicap, d’incapacité et de dépendance [1]. De plus, les patients victimes d’un événement cérébro-vasculaire sont à très haut risque vasculaire, avec une forte probabilité, à court ou moyen terme, de récidiver un AVC/AIT ou de présenter un accident coronarien [2]. La prise en charge de ce haut risque cardiovasculaire fait d’ailleurs partie intégrante des objectifs thérapeutiques à suivre chez ces patients qui présentent fréquemment une hypertension artérielle, une dyslipidémie ainsi qu’une hyperglycémie, ou un diabète. De plus, même en l’absence de diabète, l’insulinorésistance est fréquente dans cette population, concernant plus de 50% des sujets [3]. La fréquence de cette anomalie métabolique dans le contexte cérébro-vasculaire a conduit les auteurs à élaborer l’étude IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke), avec l’hypothèse que la pioglitazone (PIO), médicament améliorant l’insulinorésistance (IR), pourrait diminuer le risque cardiovasculaire après AVC ou AIT chez des patients non diabétiques, mais insulinorésistants.
Cette étude internationale, randomisée, en double aveugle, a inclus des sujets de plus de 40 ans, qui avaient présenté un AVC ou un AIT dans les 6 mois et dont le HOMA-IR (glycémie à jeun (mmol/L) x insulinémie à jeun (µUI/mL) / 22,5) était supérieur à 3,0 reflétant une IR (quartile supérieur de l’IR pour les sujets non diabétiques). L’épisode cérébro-vasculaire pouvant majorer transitoirement l’IR, la mesure de l’HOMA-IR n’était pas réalisée dans les 15 premiers jours suivant l’événement. Les sujets diabétiques, définis par les critères ADA 2005 et/ou une HbA1c ≥ 7%, étaient exclus. De même, les patients présentant une insuffisance cardiaque, une maladie hépatique évolutive, des œdèmes ou encore un antécédent ou un risque de cancer de vessie ne pouvaient pas participer à cette étude, en raison des contre-indications à utiliser la PIO dans ces différents contextes. Les patients éligibles étaient alors randomisés 1:1 pour recevoir PIO ou placebo (PCB) à la dose initiale de 15 mg/j, augmentée progressivement jusqu’à 45 mg/j à partir de la 8ème semaine de traitement, sauf en cas de survenue d’œdèmes, de dyspnée d’effort ou d’une prise de poids excessive, situations qui pouvaient conduire au maintien d’une plus faible dose. Bien sûr, en cas de survenue d’une insuffisance cardiaque avérée, d’un cancer de vessie ou de fractures osseuses à basse énergie, le traitement était définitivement interrompu. Le traitement a été poursuivi pendant 5 années, avec une surveillance de l’observance tous les 4 mois. Le critère d’évaluation primaire était un critère composite : nouvel AVC ou infarctus du myocarde (IDM) fatal ou non fatal. Les critères d’évaluation secondaire étaient les suivants : AVC, syndrome coronarien aigu, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mortalité globale, survenue d’un diabète et déclin cognitif (évalué par MMS).
Un total de 3876 patients (1939 PIO, 1937 PCB) a été analysé. Les caractéristiques de base des patients étaient superposables dans les groupes PIO/PCB : l’âge moyen était de 63,5 ans et l’HbA1c de 5,8% dans les deux groupes ; l’événement index était un AVC à 88%/87% ; la durée moyenne entre l’événement index et la randomisation était de 81/79 jours ; le HOMA-IR moyen était de 4,7/4,6, respectivement. Dans les deux groupes, les patients ont reçu de façon identique les traitements appropriés de prévention secondaire cardiovasculaire (notamment, 82% recevaient des statines, 92% des antiagrégants plaquettaires, 55% des IEC ou ARA2). Au cours des 4,8 années de suivi moyen, 227 patients (5,9%) ont retiré leur consentement et 99 autres (2,6%) ont été perdus de vue. Au total, 175 et 151 patients des groupes PIO et PCB ont arrêté le traitement avant la fin du suivi. A la fin de l’étude, l’observance était moins bonne dans le groupe PIO, 60% des patients prenant encore le traitement, contre 67% dans le groupe PCB. Les causes d’arrêt de traitement dans le groupe PIO étaient plus fréquemment dues à la survenue d’œdèmes, d’insuffisance cardiaque, de fractures et à une prise de poids. Le critère primaire (AVC ou IDM) est survenu pour 175/1939 patients (9,0%) dans le groupe PIO et pour 228/1937 patients (11,8%) dans le groupe PCB, soit un hazard ratio (HR) de 0,76 [0,62-0,93] pour le groupe PIO (p=0,007). Parmi les critères secondaires, seule la survenue d’un diabète au cours du suivi était plus rare dans le groupe PIO que dans le groupe PCB (HR 0,48 [0,33-0,69], p<0,001). Il n’a par ailleurs pas été trouvé de différences significatives pour les autres critères d’évaluation. Concernant les paramètres de risque, HOMA-IR et CRP étaient significativement inférieurs dans le groupe PIO que dans le groupe PCB à 1 an. Dès la première année et durant toute l’étude, dans le groupe PIO comparativement à PCB, la glycémie à jeun, les triglycérides et la pression artérielle systolique étaient diminués alors que le HDL et le LDL étaient augmentés. Concernant la tolérance, le poids augmentait de +2,6 kg dans les groupe PIO comparé à une perte de -0,5 Kg dans le bras PCB à la 4ème année. A noter que dans le groupe PIO, 52,2% des patients ont présenté une prise pondérale ≥ 4,5 Kg et 11,4% ont pris plus de 13,6 Kg. De façon attendue, les œdèmes sont survenus chez 35,6/24,9% (p<0,001) et les fractures chez 5,1/3,2% (p<0,003) des patients des groupes PIO/PCB, respectivement. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes PIO et PCB concernant les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (n=51 vs 42, p=0,35) ni concernant les cancers de vessie (n=12 vs 8, p=0,37) ou tous les cancers (n=133 vs 150, p=0,29).
Cette étude montre donc un effet cardiovasculaire bénéfique de la pioglitazone dans une population de sujets insulinorésistants non-diabétiques en prévention secondaire cardiovasculaire. Ce résultat contraste avec les deux principales études d’intervention cardiovasculaires précédemment conduites avec des médicaments de la classe des glitazones. En effet, l’étude PROactive avec la pioglitazone et l’étude BARI-2D avec la rosiglitazone, n’avaient pas montré de bénéfice de ces molécules sur le critère primaire composite choisi [4,5]. Cependant, dans l’étude PROactive, la pioglitazone avait montré sa supériorité sur le critère composite secondaire associant décès, IDM et AVC, résultat concordant avec l’étude IRIS.
Les résultats positifs de cette étude, en faveur de la pioglitazone, s’inscrivent en France dans un contexte bien particulier puisque nous ne disposons plus de médicament de la classe des glitazones depuis bientôt 5 années. En effet, les autorités de santé européennes ont décidé de suspendre l’AMM de la rosiglitazone en septembre 2010, suite à la célèbre méta-analyse controversée de Nissen, qui montrait une augmentation du risque d’infarctus avec cette molécule [6]. Quelques mois plus tard, en juin 2011, l’ANSM suspendait l’AMM de la pioglitazone, suite à la publication d’une étude observationnelle qui suggérait que cette molécule augmentait le risque de cancer de vessie [7]. Depuis, de nouveaux éléments scientifiques ont été publiés et sont en faveur de la sécurité cardiovasculaire de la rosiglitazone (étude RECORD et nouvelles méta-analyses) [8,9]. Ces nouvelles preuves ont été jugées suffisamment crédibles par la FDA qui a assoupli les règles de prescription de cette molécule aux Etats-Unis depuis décembre 2015. De même, plusieurs études ont écartés l’hypothèse d’un risque accru de cancer de vessie ou de cancer toute cause avec la pioglitazone, quelque-soit la dose utilisée et l’ancienneté du traitement [10]. Quoi qu’il en soit, en France, la suspension de l’AMM de la pioglitazone est toujours en vigueur alors que ce médicament est utilisé dans de nombreux pays d’Europe et aux Etats-Unis. Espérons que les résultats favorables de l’étude IRIS inciteront les autorités de santé françaises à réévaluer la balance bénéfice/risque de la classe des glitazones. Il semble raisonnable de reconsidérer leur utilisation à nouveau, en réservant peut-être leur prescription aux diabétologues, qui connaissent bien le profil de risque particulier de ces molécules, mais qui se souviennent également de la grande efficacité de ces traitements sur l’équilibre métabolique de leurs patients.
Références
La survenue d’une hypoglycémie constitue l’un des freins majeurs à l’obtention d’un équilibre glycémique optimal [1]. Les patients diabétiques de type 1 sont les plus exposés à ce danger. Alors qu’une hypoglycémie modérée répond favorablement à la prise orale de glucose dans la majorité des cas, l’hypoglycémie sévère nécessite par définition l’intervention d’un tiers, avec la nécessité de recourir à une injection de glucagon en intra-musculaire quand le resucrage par voie orale est impossible (par exemple en raison de troubles de la conscience). La recherche médicale nous réserve encore bien des surprises ! Notre étonnement est d’autant plus fort lorsqu’il s’agit d’innovations dans des domaines où l’acquis thérapeutique semblait immuable. Ainsi, en cas d’hypoglycémie sévère, pourrait-t-il exister une alternative à la sacro-sainte injection de glucagon ? C’est pour répondre à cette question que Rickels et al. ont évalué l'efficacité et la sécurité d’emploi du glucagon dispensé en intra-nasal par rapport au glucagon injecté par voie intra-musculaire.
Dans cette étude nord-américaine, multicentrique, menée en ouvert, 77 patients diabétiques de type 1 ont été randomisés pour recevoir, en cross-over, les deux modalités d’administration de glucagon : soit 3 mg de glucagon intra-nasal, soit 1 mg de glucagon en intra-musculaire dans sa formulation habituelle (Glucagen Kit® de NovoNordisk), au décours d’une hypoglycémie provoquée par voie intraveineuse. Les visites devaient être espacées de une à quatre semaines. Pour chaque participant, l’ordre d’application des traitements a été déterminé de façon aléatoire. Soixante-quinze sujets ont eu les deux traitements.
Les sujets étaient âgés de 33±12 ans et avaient un IMC de 26±4 kg/m². Leur diabète était connu en moyenne depuis 18 ans. Il y avait 45 femmes (58%) et 74 sujets étaient blancs non hispaniques (96%). Le taux d’HbA1c moyen à l’inclusion était de 8,3±1,8% et 57 sujets étaient traités par pompe à insuline. Ont donc été exclus de cette étude les sujets ayant présenté une hypoglycémie sévère dans le mois précédant l’inclusion, ceux qui présentaient des affections cardio-vasculaires, hépatiques ou rénales, les sujets traités par ß-bloquants et ceux qui consommaient plus de trois boissons alcoolisées par jour.
A l’arrêt de l’infusion la glycémie moyenne était à 55±54 mg/dL et 55± 4 mg/dL dans le groupe Glu-Na et Glu-IM, respectivement. La glycémie à la 5ème minute après l’arrêt de la perfusion d’insuline atteignait 48±8 mg/dL et 49±8 mg/dL, respectivement, juste avant l’administration de glucagon (t = 0). Au nadir (défini par le minimum de glycémie mesurée dans les 10 min après l’administration de glucagon), la glycémie était comparable avec 44±8 mg/dL et 47±8 mg/dL pour le groupe Glu-Na et Glu-IM, respectivement.
Pour considérer le traitement par glucagon efficace, il fallait que la glycémie plasmatique revienne à plus de 70 mg/dL ou qu’elle augmente d’au moins 20 mg/dL depuis le nadir de glycémie dans un délai maximum de 30 minutes et cela sans qu’aucune autre intervention ne soit nécessaire pour élever la glycémie.
Le principal résultat de cette étude est que le glucagon administré en intra-nasal est aussi efficace que le glucagon injecté par voie intra-musculaire pour faire remonter la glycémie des sujets diabétiques de type 1 (non infériorité atteinte). Seul un sujet de l’étude n’est pas parvenu à corriger sa glycémie selon le critère de succès. Il appartenait au groupe Glu-Na : son nadir était de 47 mg/dL avec une glycémie atteignant 65 mg/dL à 30 min post-injection (donc < à 70 mg/dL). Toutefois, la glycémie était mesurée à 72 mg/dL à la 40ème min sans aucune intervention supplémentaire.
La concentration plasmatique de glucagon a atteint un taux pharmacologique en moins de 5 minutes témoignant d’une absorption rapide avec les deux voies d’administration. Mais le pic de concentration était atteint en 20 minutes avec la voie intra-nasale contre 15 minutes seulement dans le bras Glu-IM. Aussi, dans le bras Glu-Na l’augmentation de la concentration de glucose était retardée de 5 minutes par rapport au bras Glu-IM de telle sorte que le critère de succès était plus rapidement atteint dans le bras Glu-IM que dans le bras Glu-Na : 13 minutes contre 16 minutes, respectivement (p<0,001). En corollaire, l’intensité des symptômes d’hypoglycémie (qui étaient évalués avant la perfusion d’insuline et lorsque la glycémie passait sous 75 mg/dL puis sous 60 mg/dL et aux temps t = 15, 30, 60 et 90 min après l’administration de glucagon) était supérieure dans le bras Glu-Na par rapport au bras Glu-IM durant les 45 min après l'administration de glucagon, mais semblables par la suite.
Enfin, la tolérance globale du glucagon intra-nasal était bonne, avec des troubles digestifs à types de nausées et vomissements aussi fréquents que dans le bras Glu-IM. Il y avait plus de céphalées, d’inconfort nasal et de manifestations oculaires à type de prurit et larmoiement dans le bras Glu-Na. Ces effets étaient transitoires et modérés.
En conclusion, le traitement d’une hypoglycémie par glucagon intra-nasal est non inférieur au glucagon IM. Mais doit-on s’inquiéter de ce décalage de 5 minutes pour la remontée glycémique et d’environ 3 minutes pour atteindre le critère de succès ? Je ne le pense pas car, comme le soulignent les auteurs, ce léger délai doit être mis en balance avec le temps nécessaire pour récupérer le kit de glucagon, puis préparer et administrer la formulation injectable par voie intra-musculaire chez un patient qui peut parfois être agité. Beaucoup d’entre nous prescrivent du glucagon injectable, mais finalement peu de patients l’utilisent réellement. Nombreux sont les aidants qui ne savent pas s’en servir ou témoignent de leur crainte de réaliser l’injection intra-musculaire. Finalement le glucagon injectable est au mieux stocké dans le réfrigérateur et attendra qu’un professionnel de santé appelé à l’aide l’utilise. Tout cela rallonge le délai d’intervention avec de possibles conséquences cliniques. Dans bon nombre de cas, l’hypoglycémie perdure, et le patient ne reprendra conscience qu’après perfusion intraveineuse de glucose. A contrario, le dispositif d’administration intra-nasal est extrêmement simple d’utilisation. L’embout est introduit dans une narine et la dose thérapeutique sera délivrée par simple pression sur un bouton situé à l’autre extrémité et relié à un piston. Cela assure la délivrance du produit sec, sans nécessité d’inspiration, donc même sans participation du patient.
Cette simplicité d’utilisation a été illustrée dans un poster présenté à l’EASD en septembre 2015 [2]. En situation d’hypoglycémie simulée sur mannequin, il a été montré que l’administration intra-nasale de glucagon était effectivement beaucoup plus rapide que l’administration intra-musculaire à la fois pour des soignants (n=16) habitués à gérer des diabétiques insulino-traités (16 sec vs 1min 53 sec) que pour des personnes (n=16) sans lien avec le soin (26 sec vs 2 min 24 sec). Concernant la facilité d’utilisation dans le contexte de cette urgence simulée, 6 soignants et 3 non soignants n’injectaient qu’une dose partielle de glucagon IM. Cinquante pour cent des soignants et 80% des non soignants ne parvenaient pas à injecter le glucagon. A l’inverse, l’administration intra-nasale fut complète pour 94% des soignants et 93% des non-soignants.
La recherche d’une alternative au glucagon IM n’est toutefois pas récente avec notamment deux équipes pionnières dans les années 80 : celle de Pontiroli en Italie [3] et celle du Pr Gérard Slama en France [4]. Mais c’est finalement une compagnie pharmaceutique canadienne privée située à Montréal, Locemia (acronyme de « Low blood sugar » et « hypoglycemia ») qui a mis au point cette formulation intra-nasale. Et l’Histoire de ce glucagon intra-nasal est probablement en marche avec la publication le 9 octobre 2015 d’un communiqué de presse annonçant que les laboratoires Lilly faisaient l’acquisition de la présentation intra-nasale de glucagon de phase III auprès de Locemia Solutions.
Références
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