Le diabète de type 1 (DT1) est plus fréquent parmi les enfants apparentés à une personne vivant avec un DT1 au premier degré (FDR) mais également au second degré (SDR) comparativement à ceux sans antécédent familial [1]. De même, les maladies auto-immunes (MAI) surviennent plus fréquemment dans la population pédiatrique vivant avec un DT1 et dans leur famille [1]. Si les études antérieures ont comparé les caractéristiques du DT1 au diagnostic selon la présence ou non d’antécédents familiaux de DT1 ou de MAI, peu de données existent quant au rôle de l’histoire familiale dans l’initiation du processus de la maladie (i.e. signes précoces d’auto-immunité) ou la progression de la maladie (i.e. du stade pré-1 ou 1 au stade 3). De même, certains auteurs ont rapporté que les antécédents familiaux de diabète de type 2 (DT2) étaient associés à un âge plus avancé lors du diagnostic de DT1 [2] mais peu de données existent sur l’influence des antécédents familiaux de DT2 sur le processus de la maladie préalablement au diagnostic clinique.
L’objectif de cette étude était de déterminer, à partir des données de la cohorte TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young), si les antécédents familiaux de DT1, de DT2 ou toute MAI parmi les FDR et les SDR étaient associés au développement de l’auto-immunité anti-îlots ou à la progression du DT1 (stade 1 vers stade 3) chez les enfants.
L’étude TEDDY est une étude de cohorte, prospective, observationnelle, d’enfants recrutés au stade de nouveaux nés entre 2004 et 2010 en Finlande, en Allemagne, en Suède et aux États-Unis selon leur génotype HLA-DR-DQ. Un total de 8676 enfants avec un génotype HLA-DR-DQ à haut risque de DT1 ont été inclus dans l’étude TEDDY et suivis régulièrement notamment quant à l’apparition d’une auto-immunité anti-îlots ou d’un DT1 clinique. Les antécédents familiaux de diabète (DT1 et DT2) et de MAI chez les FDR ou SDR ont été recueillis sur la base de questionnaires (données disponibles pour 8558 et 7479 enfants, respectivement pour les FDR et SDR). Les auto-anticorps (anticorps anti-insuline [IAA], anti-GAD [GAD], anti-IA2 [IA2]) ont été mesurés tous les 3 mois pendant les 4 premières années puis de manière biannuelle par la suite sauf en cas de positivité. Une confirmation par un second dosage était réalisée en cas de positivité. Les données ont été analysées jusqu’au 31 Janvier 2016. Les critères principaux de jugement étaient le développement d’une auto-immunité anti-îlots et la progression vers un stade 3 (clinique) de DT1.
Au total, 7479 enfants ont été inclus dans cette analyse. Une histoire familiale de DT1 était retrouvée parmi 11,3% et 9,9% d’entre eux chez leur FDR et SDR, respectivement. Des antécédents familiaux de DT2 parmi les FDR étaient retrouvés pour seulement 1,7% des enfants de la cohorte alors que 32,4% d’entre eux avait au moins un SDR présentant un DT2. Une positivité persistante des auto-anticorps anti-îlots était retrouvée chez 669 enfants et un diagnostic clinique de DT1 avait été porté chez 233 enfants. Le temps de suivi médian après séroconversion était de 6,5 ans (IQR 3,3-8,5). Concernant l’histoire familiale de diabète sur l’apparition d’une auto-immunité anti-îlots, un antécédent de DT1 parmi un FDR augmentait significativement le risque d’auto-immunité comparativement à l’absence d’antécédent (HR 2,2 [IC à 95% : 1,8-2,8], p < 0,001). Ce risque était d’autant plus important que l’antécédent de DT1 était présent chez le père (HR 2,5 [1,9-3,2], p < 0,001) ou la fratrie (HR 3,5 [2,5-4,8], p < 0,001) comparativement à la mère (HR 1,4 [0,9-2,0], p = 0,106). En revanche, un antécédent de DT2 ou de MAI parmi les FDR ou les SDR n’était pas associé au développement d’une auto-immunité anti-îlots. Concernant l’histoire familiale de diabète sur la progression de la maladie, un antécédent de DT2 parmi les SDR retardait la progression vers un stade clinique de DT1 comparativement à l’absence d’antécédent familial de DT2 (HR 0,61 [IC95% : 0,44-0,86] ; p = 0,004). Ainsi, le moment où 80% des enfants avec auto-immunité persistante étaient indemnes de DT1 était survenu 14,3 mois plus tard chez les participants ayant un SDR avec DT2 comparé à ceux qui n’avaient pas de SDR avec DT2. La probabilité cumulée sur 5 ans de DT1 après séroconversion était de 24% chez les enfants qui avaient un antécédent de DT2 parmi les SDR comparé à 38% chez les enfants sans histoire familiale de DT2.
Les résultats de cette étude indiquent que l’histoire familiale de DT1 et de DT2 aurait un impact différent sur l’histoire de la maladie, un antécédent familial de DT1 favorisant la survenue de l’auto-immunité anti-îlot (donnée déjà largement documentée), un antécédent familial de DT2 ralentissant la progression de la maladie. Si cette dernière observation parait surprenante, elle rejoint des données déjà publiées quant à un âge plus tardif à la découverte du DT1 parmi les enfants ayant un antécédent familial de DT2 [2,3]. De plus, le fait que cette observation soit retrouvée de manière homogène dans les quatre pays de l’étude soutient, pour les auteurs, la validité de celle-ci et fait alors poser la question du mécanisme physiopathologique impliquée. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une interaction entre les gènes de susceptibilité du DT2 et la progression du DT1 en supposant que les enfants ayant un membre de la famille avec un DT2 auraient une meilleure « résistance » des cellules bêta. Des études complémentaires restent nécessaires pour d’une part, confirmer ces observations, et d’autre part, comprendre les mécanismes impliqués. Par ailleurs, des limites sont à prendre en compte : 1) le fait que cette étude ne s’intéressait qu’aux enfants avec un génotype HLA-DR-DQ à haut risque de DT1, limitant la généralisation des données, 2) le recueil des antécédents via des questionnaires pouvant induire un biais de classification concernant le type de diabète.
Dans cette étude, en accord avec les données de la littérature, une histoire familiale de DT1 était associée à un risque accru de développer une auto-immunité anti-îlots. En revanche, les antécédents familiaux de DT2 étaient associés à une plus lente progression vers un stade clinique de DT1. Si ces données nécessitent probablement d’être consolidées dans d’autres cohortes, elles offrent des perspectives de travail intéressantes quant aux déterminants génétiques et environnementaux du DT1.
Références
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