Insulinothérapie en boucle fermée hybride chez des patients vivant avec un diabète de type 2 traités par pompe à insuline : résultats à 12 semaines d’un essai multicentrique, croisé, contrôlé, randomisé en ouvert

Auteur : 

Blandine Tramunt

Date Publication : 

Septembre 2024

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Article du mois en accès libre

 

Borel AL & al., Closed-Loop Insulin Therapy for People With Type 2 Diabetes Treated With an Insulin Pump: A 12-Week Multicenter, Open-Label Randomized, Controlled, Crossover Trial. Diabetes Care. 2024 Oct 1;47(10):1778-1786. doi : 10.2337/dc24-0623

 

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie évolutive nécessitant, dans certains cas, le recours à une insulinothérapie. En France, l’étude ENTRED3 (Échantillon National Témoin Représentatif des personnes Diabétiques) rapporte que 22,5% des personnes vivant avec un DT2 sont traitées par insuline. Parmi ces patients, l’utilisation des nouvelles technologies du diabète tant pour l’administration d’insuline (pompe à insuline sous-cutanée) que pour la surveillance glycémique (mesure continue du glucose [MCG]) a démontré un bénéfice sur le contrôle métabolique comparé à un traitement par multi-injections d’insuline (MDI) ou à une mesure capillaire de la glycémie, respectivement [1,2]. Dernière avancée technologique en date, la délivrance automatisée d’insuline ou boucle fermée hybride (BFH) a montré sa supériorité dans la prise en charge du diabète de type 1 par rapport aux autres modalités thérapeutiques (MDI ou pompe à insuline associée à une MCG) [3]. Dans le DT2, peu d’études sont aujourd’hui disponibles quant à l’impact de la BFH sur l’équilibre glycémique. Une méta-analyse récente démontre une amélioration du temps dans la cible associée à une réduction du temps passé en hyperglycémie, sans différence sur la survenue des hypoglycémies par la BFH en comparaison à un traitement par MDI, seule stratégie comparée à la BFH [4].

L’objectif de cette étude était d’évaluer si un dispositif de BFH améliorait le contrôle glycémique par rapport à un traitement par pompe associée à une MCG chez des patients vivant avec un DT2, antérieurement traités par pompe à insuline sous-cutanée, dans leurs conditions de vie habituelles.

Les auteurs ont mené un essai croisé, randomisé, en ouvert, multicentrique sur 13 semaines chez 17 adultes vivant avec un DT2 et traités par pompe à insuline sous-cutanée. Les principaux critères d’inclusion étaient : poids ≤150 kg, traitement par pompe depuis au moins 6 mois, utilisation d’une MCG, dose d’insuline quotidienne <160UI et HbA_1c < 10%. Les patients vivant avec un DT1, avec une dose d’insuline quotidienne < 8UI, ou présentant des pathologies susceptibles d’interférer avec le contrôle métabolique ou une complication chronique non stabilisée (susceptible d’être aggravée par un meilleur équilibre glycémique) étaient exclus. Le critère principal de jugement était la différence de pourcentage de temps dans la cible (70–180 mg/dL). Les critères secondaires comprenaient les autres métriques de la MCG (GMI, temps passé en hyperglycémie, temps en hypoglycémie, variabilité glycémique, etc.), la dose moyenne quotidienne d’insuline, l’activité et le sommeil (objectivés par une actimétrie d’une semaine) et la satisfaction des patients. La BFH consistait en l’utilisation du système DBLG1 (pompe AccuChek Insight^® et DexcomG6^®). Pendant la période de l’étude sans BFH, les patients bénéficiaient également d’une MCG par DexcomG6^®.

Au total, 17 patients ont été inclus dans l’analyse finale parmi lesquels 9 ont reçu 6 semaines de traitement par pompe + MCG en premier et 8 ont reçu 6 semaines de thérapie par BFH en premier. Les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge moyen de 63 ans (écart-type [ET] ± 9 ans), 65% d’hommes, indice de masse corporel moyen à 32 kg/m2 (ET ± 4 kg/m²), durée moyenne du diabète de 24 ans (ET ± 9 ans), HbA_1c moyenne à l’inclusion à 7,9% (ET ± 0,9%) avec un temps dans la cible moyen de 58,9% (ET ± 20,1%). Le pourcentage médian de temps dans la cible, critère de jugement principal, était de 61,0% (Intervalle Interquartile [IQR] : 55,0-70,0) pendant la période pompe + MCG contre 76,0% (IQR : 69,0-84,0) pendant la période BFH soit une différence médiane significative de 15,0% (IQR : 8,0-22,0; P < 0,001) entre les 2 périodes. Parmi les critères secondaires, le traitement par BFH a permis une réduction significative de la moyenne glycémique, du temps passé en hyperglycémie, de la variabilité glycémique ou du GMI sans augmentation significative du temps passé en hypoglycémie. Une augmentation significative de la dose quotidienne d’insuline a été observée pendant la période BFH sans conséquence sur le plan pondéral. Enfin, les analyses ont également montré une amélioration de la qualité du sommeil pendant le traitement par BFH.

Ces résultats démontrent que le traitement par BFH apporte un bénéfice dans la prise en charge du DT2 chez des patients déjà traités de manière optimale par pompe à insuline + MCG en augmentant le pourcentage de temps passé dans la cible de 15,0% sans augmentation du risque d’hypoglycémie. Outre les résultats concernant l’équilibre glycémique, le traitement par BFH dans cette étude est également associé à une amélioration de la qualité du sommeil, paramètre important dans la prise en charge globale du DT2. Des limites sont néanmoins à souligner : 1) l’inclusion de patients avec une dose d’insuline quotidienne <160UI/24h et un poids ≤ 150 kg, eu égard aux capacités du réservoir de pompe ; 2) la courte durée de l’intervention ; et 3) le faible nombre de patients.

Cette étude montre que la thérapie par BFH pourrait améliorer le contrôle glycémique chez des personnes avec DT2 déjà traitées de manière optimale par pompe à insuline + MCG. Des études complémentaires sont maintenant nécessaires à plus long terme pour évaluer les avantages d’une telle stratégie thérapeutique en termes de contrôle glycémique, de qualité de vie, de satisfaction ou encore de prévention des complications du diabète.

 

Références

[1] Reznik, Y. & al. OpT2mise Study Group Insulin Pump Treatment Compared with Multiple Daily Injections for Treatment of Type 2 Diabetes (OpT2mise): A Randomised Open-Label Controlled Trial. Lancet 2014, 384, 1265–1272.

doi : 10.1016/S0140-6736(14)61037-0

 

[2] Uhl, S. & al. Effectiveness of Continuous Glucose Monitoring on Metrics of Glycemic Control in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Endocrinol Metab 2024, 109, 1119–1131.

doi : 10.1210/clinem/dgad652

 

[3] Renard, É. & al. Actualisation de la prise de position des experts français sur l’insulinothérapie automatisée en boucle fermée. Médecine des Maladies Métaboliques 2024, 18, 343–393.

doi : 10.1016/j.mmm.2024.04.002

 

[4] Amer, B.E. & al. Does Fully Closed-Loop Automated Insulin Delivery Improve Glycaemic Control in Patients with Type 2 Diabetes? A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Diabet Med 2024, 41, e15196.

doi : 10.1111/dme.15196

 

Boucle fermée

DBLG1

Diabète de type 2

Essai croisé randomisé

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Les changements du microbiote intestinal des personnes vivant avec un diabète de type 1 sont associés au contrôle glycémique : étude INNODIA

Auteur : 

Florian Mourre

Date Publication : 

Juin 2024

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Article du mois en accès libre

 

Vatanen T & al., Gut microbiome shifts in people with type 1 diabetes are associated with glycaemic control: an INNODIA study, Diabetologia. 2024 Jun 4.. doi : 10.1007/s00125-024-06192-7

 

De plus en plus de preuves indiquent une relation étroite entre le microbiote intestinal et le diabète de type 1 (DT1) [1]. Des études de cohorte et des protocoles expérimentaux à partir de modèles animaux ont démontré que le microbiote pouvait influencer les processus menant au DT1. Le microbiote intestinal est aussi impliqué dans l’évolution naturelle du DT1 après son diagnostic [2], par exemple concernant le contrôle glycémique. Une étude chez les personnes avec diagnostic récent de DT1 a montré qu’une transplantation fécale autologue ralentissait le déclin de la sécrétion endogène d’insuline [3]. Ces données suggèrent qu’une modification du microbiote pourrait permettre d’intervenir sur l’histoire naturelle de la maladie et réduire sa progression, mais des études exploratoires et des essais contrôlés restent nécessaires pour identifier les micro-organismes, les métabolites et autres facteurs associés au microbiote impliqués dans la maladie. Dans cette étude, les auteurs ont analysé les microbiotes intestinaux de patients DT1 et de leurs apparentés non diabétiques avec des auto-anticorps de la maladie positifs, afin de voir s’il y avait des associations avec des données biologiques ou cliniques.

Des patients DT1 nouvellement diagnostiqués (cohorte ND pour newly diagnosed) et des apparentés avec des auto-anticorps mais sans diabète (cohorte UFM pour unaffected family member) ont été recrutés entre novembre 2016 et novembre 2021. Les auteurs disposaient de 98 participants pour la cohorte ND et de 194 pour la cohorte UFM, dont seulement 10 étaient des apparentés de participants à la cohorte ND. Tous les participants avaient au moins un auto-anticorps positif parmi les 3 analysés (anti-IA2, anti-GAD, anti-ZntT8). Les échantillons de selles ont été recueillis dans les 6 semaines après le diagnostic de DT1 et à 3, 6, 12 et 24 mois pour le groupe ND, et à 6, 12, 18, 24 et 36 mois après la visite d‘inclusion pour le groupe UFM. Les auteurs ont ensuite analysé l’association de la diversité α (correspondant à la diversité propre d’un échantillon) et de la diversité β (la diversité d’un échantillon à l’autre) avec différentes covariables.

Trois cent soixante-huit échantillons de selles ont été analysés pour la cohorte ND et 492 pour la cohorte UFM. Les participants ont été recrutés dans 25 centres, dans 13 pays européens. Pour la cohorte ND, les participants avaient entre 1 et 38 ans (moyenne [±écart-type] 12,3 ± 8,6 ans) et il y avait 48 (49%) femmes. L’âge au diagnostic moyen (±écart-type [ET]) du DT1 était de 12,3 ± 8,6 ans et la durée moyenne d’évolution du diabète de 3,7 ± 1,6 semaines lors de la 1^ère visite, avec notamment une HbA_1c moyenne (±ET) de 9,0 ± 4,0%, une dose d’insuline moyenne (±ET) de 0,52 ± 0,26 UI/kg et un peptide-C à 272 pmol/L (intervalle interquartile [IIQ] 106-342). La cohorte a ensuite été répartie en 3 groupes selon la vitesse de décroissance du peptide-C, pour refléter l’évolution de la maladie : décroissance rapide, décroissance lente ou augmentation. Concernant la cohorte UFM, elle comprenait 107 (55%) femmes, l’âge moyen (±ET) était de 21,2 ± 14,1 ans et l’HbA_1c moyenne (±ET) était de 5,3 ± 2,6%.

Les auteurs ont ensuite analysé les métagénomes des microbiotes intestinaux. Concernant la cohorte ND, les espèces les plus abondantes et les plus fréquemment rencontrées étaient des Bifidobacterium et des Bacteroides (Faecalibacterium prausnitzii), qui sont des espèces communes dans le microbiote intestinal humain. Les analyses de diversité ont détecté des changements dans les profils des microbiotes intestinaux entre les différents centres (diversité β). Il n’y avait pas d’association entre les diversités α et β et les caractéristiques des patients telles que l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, la dose d’insuline, l’HbA_1c et le peptide-C. Des analyses longitudinales ont été conduites durant le suivi, afin d’étudier les modifications du microbiote intestinal avec l’évolution de la maladie dans la cohorte ND : 21 espèces et 8 « modules fonctionnels » (des communautés de bactéries qui assurent une même fonction biochimique) montraient une évolution, avec une augmentation en fonction du temps, incluant des espèces rares et communes (coefficient β = -0,15 [IC 95% -0,24 ;-0,058], p = 0,019 pour les espèces et coefficient β = 2,43 [IC 95% 0,92 ; 3,94], p = 0,002 pour les modules fonctionnels). Au diagnostic, l’abondance relative de F. prausnitzii était inversement corrélée à l’HbA_1c, et le métabolisme de l’hydrogène par le microbiote était positivement associé à l’HbA_1c. Les patients qui avaient une acido-cétose au diagnostic avaient une HbA_1c plus élevée (12,9% en moyenne) que les autres (10,7%). En tenant compte de cette variable, les associations étaient moindres mais restaient significatives. Le nombre d’auto-anticorps au diagnostic était positivement corrélé à la présence de Coprococcus eutactus (β = 0,41 [IC 95% 0,16 ;0,66], p = 0,0014) et inversement corrélé à la dégradation de la tyrosine (β = -0,48 [IC 95% -0,77 ;-0,19], p = 0,0014).

En comparant les 3 sous-groupes de la cohorte ND (répartis selon l’évolution de leur peptide-C), les auteurs ont mis en évidence une moindre diversité α (la richesse du microbiote d’un individu) chez les participants avec un déclin rapide du peptide-C, et cette association était la plus importante chez les participants chez qui le DT1 a été diagnostiqué avant 7 ans, sans que l’âge au diagnostic n’influe sur l’évolution de la maladie chez les participants.

Enfin, dans la cohorte UFM, 19 participants ont développé un DT1. Comparés aux autres participants de la cohorte UFM, ceux qui développaient un DT1 avaient une abondance plus importante de Sutterella sp KLE1602 (β = 1,2 [IC 95% 0,59 ;1,8], p = 0,0001), et cette bactérie était retrouvée chez 10 sur 19 (57%) de ces participants, et chez 48 sur 175 (27%) des participants non diabétiques de la cohorte UFM.

Dans cette étude, les auteurs retrouvent une abondance relative de F. prausnitzii inversement corrélée à l’HbA_1c au diagnostic. Cette bactérie a des fonctions, telles que la production de butyrate, qui font partie des mécanismes grâce auxquels le microbiote intestinal offre une protection contre le DT1 [1], et le lien entre concentration fécale ou sanguine de butyrate et le contrôle glycémique dans le DT1 devra faire l’objet d’études futures. La diminution de la richesse du microbiote intestinal dans le groupe avec le déclin le plus rapide du peptide-C est cohérent avec les observations de la cohorte DIABIMMUNE [4], qui était une étude longitudinale chez les enfants ayant un HLA de susceptibilité. La diminution de la richesse du microbiote dans DIABIMMUNE apparaissait avant la découverte du DT1, et ce résultat n’était pas retrouvé dans les autres études de cohortes, ce qui suggère que la richesse en elle-même du microbiote intestinal ne permet pas de prédire la survenue du DT1. Sutterella, quant à elle, semble être associée à la dégradation des IgA chez la souris, et pourrait créer une inflammation locale et systémique lorsque son abondance augmente [5], mais son rôle dans la genèse du DT1 reste encore à investiguer.

Les forces de cette étude sont la taille relativement importante des cohortes et le suivi pendant 2 ans, sur 5 visites. Les données recueillies lors des visites étaient harmonisées entre les participants, y compris pour le recueil des selles, permettant des comparaisons robustes. Les limites incluent le fait que les échantillons viennent de 13 centres européens, ce qui a probablement mené aux différences retrouvées sur les microbiotes intestinaux initialement, du fait de différences dans le mode de vie, l’alimentation et l’ethnie, entre autres.

En conclusion, cette étude met en lumière des associations entre la composition du microbiote intestinal et le DT1. Bien que ces associations soient statistiquement faibles, les potentiels mécanismes qui les sous-tendent doivent être investigués par des essais cliniques rigoureux et contrôlés.

 

Références

[1] Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R et al (2018) The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 562(7728):589–594.

doi : 10.1038/s41586-018-0620-2

 

[2] Yuan X, Wang R, Han B et al (2022) Functional and metabolic alterations of gut microbiota in children with new-onset type 1 diabetes. Nat Commun 13(1):6356.

doi : 10.1038/s41467-022-33656-4

 

[3] de Groot P, Nikolic T, Pellegrini S et al (2020) Faecal microbiota transplantation halts progression of human new-onset type 1 diabetes in a randomised controlled trial. Gut 70:92–105.

doi : 10.1136/gutjnl-2020-322630

 

[4] Kostic AD, Gevers D, Siljander H et al (2015) The dynamics of the human infant gut microbiome in development and in progression toward type 1 diabetes. Cell Host Microbe 17(2):260–273.

doi : 10.1016/j.chom.2015.01.001

 

[5] Hansen IS, Baeten DLP, den Dunnen J (2019) The inflammatory function of human IgA. Cell Mol Life Sci 76(6):1041–1055.

doi : 10.1007/s00018-018-2976-8

 

Diabète de type 1

Diversité

Microbiote intestinal

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Comparaison de l'administration d’insuline en boucle fermée hybride versus l’administration standard chez les femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 (étude CRISTAL) : essai contrôlé randomisé, ouvert et en groupes parallèles

Auteur : 

Ninon Foussard

Date Publication : 

Mai 2024

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Article du mois en accès libre

 

Benhalima K., et al. Comparing advanced hybrid closed loop therapy and standard insulin therapy in pregnant women with type 1 diabetes (CRISTAL): a parallel-group, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online April 29, 2024. doi : 10.1016/S2213-8587(24)00089-5

 

Le diabète de type 1 (DT1) pendant la grossesse est associé à un risque accru de complications périnatales et maternelles [1]. Ce risque peut être diminué par un contrôle strict de la glycémie avec une HbA_1c inférieure à 6,5% et un temps passé dans l’intervalle glycémique cible (TIR) spécifique à la grossesse (entre 0,63 à 1,40 g/L) d’au moins 70% [2]. Cependant, ce contrôle strict s’accompagne d’un risque accru d'hypoglycémie maternelle, rendant l’objectif préconisé difficilement atteignable pour certaines femmes malgré le développement des pompes à insuline et des systèmes de mesure continue du glucose (CGM) [3]. L’insulinothérapie par boucle fermée hybride (BFH) a été étudiée chez les femmes enceintes atteintes de DT1 avec l'essai AiDAPT, dans lequel le système BFH CamAPS FX augmentait le TIR à 68% chez les femmes avec une HbA_1C à l’inclusion de 7,7% (± 1,2) [4]. Ainsi, le système CamAPS FX est actuellement la seule BFH autorisée pendant la grossesse en Europe, l’obtention de données d’efficacité et de sécurité à propos d’autres systèmes comme le MiniMed 780G restant nécessaires.

L’objectif de cette étude était de déterminer si le système BFH MiniMed 780G pouvait améliorer le contrôle glycémique et réduire les hypoglycémies chez les femmes enceintes atteintes de DT1. L'étude CRISTAL (NCT04520971) est un essai multicentrique (11 hôpitaux belges et 1 néerlandais), randomisé, contrôlé, ouvert, à double bras et en groupes parallèles. Il compare le système BFH MiniMed 780G (groupe d'intervention) à l'insulinothérapie dite « standard » (groupe contrôle, avec injections quotidiennes multiples, pompes à insuline sans BFH, ou thérapie par pompe et capteur avec suspension prédictive de l’insuline avant ou pendant l’hypoglycémie) chez des femmes enceintes âgées de 18 à 45 ans et atteintes de DT1 avec une randomisation 1:1 [5]. Les femmes ont été incluses entre le 15 janvier 2021 et le 30 septembre 2022 selon les critères suivants : un DT1 diagnostiqué depuis au moins un an avec un suivi par CGM et une HbA_1C à l’inclusion inférieure à 10%, une grossesse monofœtale et un terme à l’inclusion inférieur à 11 semaines et 6 jours. Les principaux critères d'exclusion étaient l'utilisation préalable d'un système BFH, une grossesse multiple, une dose quotidienne totale d'insuline supérieure ou égale à 1,5 unité par kg, et une allergie connue aux adhésifs des systèmes de pompe et/ou de CGM. Pour le groupe MiniMed 780G, l'objectif glycémique était fixé à 1 g/L et la durée d'insuline active à 2 heures (h). Il était conseillé aux femmes d'effectuer un bolus 15 minutes avant les repas, avec une augmentation progressive au cours de la grossesse, si nécessaire, jusqu’à 30 à 45 minutes avant les repas. Le critère de jugement principal de l’étude était le TIR (intervalle cible de 0,63 à 1,40 g/L) mesuré par CGM sur 4 périodes : 14-17 semaines de grossesse (SG), puis 20-23, 26-29 et 33-36. Les principaux critères de jugement secondaires étaient le TIR nocturne (entre minuit et 6h) et le temps passé en dessous de l’intervalle cible (<0,63 g/L) sur 24h et nocturne.
Les analyses ont été réalisées en intension de traiter. L'effet estimé du traitement MiniMed 780G était la différence observée entre les 2 groupes d'étude moyennée sur les 4 périodes d’observation.

Ont été sélectionnées 101 participantes éligibles. 95 d’entre elles ont été assignées soit à la thérapie MiniMed 780G (n=46), soit à l'insulinothérapie standard (n=49). À l’inclusion, 91 (95,8%) des patientes étaient traitées par pompe à insuline, l’HbA_1C moyenne était de 6,5% (±0,6), le TIR moyen de 59,0% (±13,9) et le terme médian de 10,1 SG (IQR 8,6-11,6). Parmi ces patientes, 43 dans le groupe MiniMed 780G et 46 dans le groupe standard ont terminé l’étude. Dans les deux groupes, le CGM a été utilisé 93,7% du temps, et dans le groupe MiniMed 780G, le système BFH a été utilisée 95,3% du temps. Le TIR a augmenté dans chacun des groupes au cours de la grossesse, et cette progression prédominait au cours des dernières SG avec un TIR supérieur à 70% atteint à partir de la période 33-36 SG. Le TIR moyen (i.e. moyenne des résultats sur les 4 périodes) était de 66,5% (±10,0) dans le groupe MiniMed 780G et de 63,2% (±12,4) dans le groupe standard, sans différence significative et avec une différence moyenne ajustée de 1,88% ([IC à 95% 0,82 à 4,58], p=0,17). En revanche, le TIR nocturne était significativement plus élevé dans le groupe MiniMed 780G versus groupe standard, avec une différence moyenne ajustée de 6,58% ([IC 95% 2,31 à 10,85], p=0,0026). Le temps passé en dessous de 0,63 g/L sur 24h, et nocturne, était significativement plus faible pour le groupe MiniMed 780G versus groupe standard, avec une différence moyenne ajustée de, respectivement, -1,34% ([IC 95% -2,19 à -0,49], p=0,0020) et -1,86% ([IC 95% -2,90 à -0,81], p=0,0005). En ce qui concerne les autres critères de jugement secondaires, considérés exploratoires, les patientes du groupe MiniMed 780G avaient une plus grande satisfaction à l’égard du traitement que celles dans le groupe standard (DTSQ, différence 4,98 ([IC 95% 2,37 à 7,58], p=0,0002)), et présentaient un indice d’hypoglycémie significativement plus faible (différence -0,49 ([IC 95% -0,76 à -0,23], p=0,0004). Le temps nocturne passé au-dessus de l’intervalle cible (1,40 g/L) était significativement plus faible chez les femmes avec MiniMed 780G versus groupe standard, avec une différence moyenne ajustée de -4,46% ([IC 95% -8,68 à -0,25], p=0,038), et le coefficient de variation était significativement plus faible avec une différence moyenne ajustée de -2,24% ([IC 95 % -3,70 à -0,79], p=0,0028). Enfin, la prise de poids gestationnelle excessive était plus faible (p=0,033) chez les femmes avec MiniMed 780G versus insulinothérapie standard. En outre, les concentrations moyennes de glucose et d'HbA_1c, les doses totales d'insuline et le temps passé au-dessus de 1,40 g/L sur 24h, étaient similaires dans les deux groupes. Il n’a pas été rapporté d’événement indésirable grave inattendu dans le groupe MiniMed 780G.

Cette étude est le premier essai randomisé contrôlé évaluant l'utilisation pendant la grossesse du système BFH MiniMed 780G. Le système n’a pas optimisé significativement le TIR sur 24h par rapport à la thérapie standard, mais dans un contexte de contrôle glycémique à l’inclusion relativement strict avec une HbA_1C moyenne de 6,5% (±0,6). Par ailleurs, il a amélioré significativement le TIR nocturne avec une différence de 6,58% (correspondant à 24 minutes supplémentaires dans la cible par nuit), et le temps passé en dessous de 0,63 g/L sur 24h (-1,34% soit 19 minutes de moins par jour) et nocturne (-1,86% soit 7 minutes de moins par nuit).  Il a également amélioré la variabilité glycémique et la satisfaction à l’égard du traitement. En outre, il a diminué le risque d’hypoglycémie, important à limiter car pouvant être un facteur limitant pour atteindre et maintenir un équilibre glycémique strict tout au long de la grossesse [3]. Par ailleurs, aucun événement indésirable grave de nature imprévue n’a été rapporté dans le groupe BFH MiniMed 780G. Ces résultats suggèrent que le système BFH MiniMed 780G peut être utilisé en toute sécurité pendant la grossesse. En outre, les auteurs mentionnent que l'algorithme du système MiniMed 780G a présenté quelques difficultés avec les repas pour s'adapter suffisamment rapidement aux besoins accrus en insuline avec l’avancée de la grossesse, et qu’il sera important d'affiner ultérieurement l'algorithme pour mieux l'aligner sur les besoins spécifiques de la grossesse.

Les points forts de l’étude CRISTAL sont : sa nature randomisée contrôlée, l’inclusion d’une population de femmes dans le groupe contrôle la plus représentative possible avec l’utilisation de toutes les formes d'insulinothérapie, et la limitation des biais liés à la mesure grâce à l’utilisation du même CGM pour les deux groupes sur les 4 périodes de mesure [5]. Les limites de cette étude sont : sa nature ouverte avec l’attribution du traitement non masquée aux participantes et à l’équipe de recherche, l’absence de diversité dans la population limitant la possibilité de généraliser ces résultats (95,8% de femmes traitées par pompe à insuline avant inclusion, 90% d’origine caucasienne, et deux tiers avec un niveau d’éducation élevé), et le manque de puissance pour certains critères de jugement secondaires notamment pour l’étude des complications périnatales.

En résumé, chez les femmes enceintes atteintes de DT1 avec une HbA_1C moyenne d’inclusion de 6,5% (±0,6), la thérapie BFH par MiniMed 780G n'a pas amélioré le TIR spécifique à la grossesse (0,63-1,40 g/L) sur 24h, mais a amélioré le TIR nocturne et le temps passé en dessous de l'intervalle cible. Le système a également amélioré la satisfaction à l’égard du traitement et le risque d’hypoglycémie (résultats exploratoires), sans effet indésirable grave inattendu. Cette étude suggère que le système MiniMed 780G peut être utilisé en toute sécurité pendant la grossesse et qu'il offre certains avantages par rapport à l'insulinothérapie standard. Néanmoins, il semble nécessaire de disposer d’un algorithme plus spécifique à la période de grossesse.

 

Références

[1] HR Murphy, C Howgate, J O'Keefe, et al. Characteristics and outcomes of pregnant women with type 1 or type 2 diabetes: a 5-year national population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol, 9 (2021), pp. 153-164.

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doi : 10.1056/NEJMoa2303911

 

[5] K Beunen, N Van Wilder, D Ballaux, et al. Closed-loop insulin delivery in pregnant women with type 1 diabetes (CRISTAL): a multicentre randomized controlled trial - study protocol BMC Pregnancy Childbirth, 23 (2023), p. 180.

doi : 10.1186/s12884-023-05481-0

 

Boucle fermée hybride

Diabète de type 1

Grossesse

Insulinothérapie

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Durée d’allaitement au cours de la vie et risque cardiovasculaire chez les femmes atteintes de diabète de type 2 ou ayant des antécédents de diabète gestationnel : données issues de deux grandes cohortes prospectives

Auteur : 

Madleen Lemaitre

Date Publication : 

Avril 2024

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Article du mois en accès libre

 

Anna Birukov, & al. - Lifetime Duration of Breastfeeding and Cardiovascular Risk in Women With Type 2 Diabetes or a History of Gestational Diabetes: Findings From Two Large Prospective Cohorts. Diabetes Care 25 March 2024; 47 (4): 720–728. doi : 10.2337/dc23-1494

 

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande l'allaitement maternel exclusif pendant les 6 premiers mois de la vie et la poursuite de l'allaitement pendant au moins les 2 premières années, avec l'introduction de compléments alimentaires à partir de 6 mois post-partum [1]. Cependant, moins de 50% des femmes dans le monde allaitent selon les recommandations de l'OMS. Plus la durée d’allaitement est longue chez une femme non diabétique, moins le risque de maladies cardiovasculaires est important. Or, la question de savoir si l'allaitement, en tant que facteur de risque modifiable, est associé à un risque plus faible de maladies cardiovasculaires (MCV) dans la population à haut risque de femmes atteintes de diabète de type 2 (DT2) ou ayant des antécédents de diabète gestationnel (DG) n'a pas été étudiée jusqu'à présent. Cependant, le DT2 est associé à un risque relatif accru de MCV jusqu’à 50% plus élevé chez la femme que chez l’homme [2]. Par ailleurs, il est également établi que le DG constitue un facteur de risque cardiovasculaire chez les femmes, en présence mais également en l’absence de développement d’un DT2 ultérieurement [3]. Il est donc important d'identifier les déterminants modifiables précoces du risque de MCV spécifiques de ces femmes à haut risque.

Cette étude a inclus 15 146 parturientes atteintes de DT2 issues des études de cohortes prospectives américaines Nurses’Health Study I et II (NHS I, NHS II), ainsi que 4 537 parturientes ayant un antécédent de DG issues de NHS II. Ces études prospectives sont encore en cours, initiées respectivement en 1976 et en 1989, et ont permis le recrutement d’infirmières en âge de procréer. Dans les deux cohortes, des questionnaires envoyés par la poste ont été adressés tous les deux ans pour évaluer les facteurs liés à la reproduction et au mode de vie ainsi qu’à l'état de santé, avec des taux de suivi >90%. Ont été exclues les femmes nullipares, les parturientes aux antécédents de MCV ou de cancer, celles n’ayant pas répondu aux questionnaires ou aux questions spécifiques à l’allaitement. Le suivi s'est terminé en juin 2016 pour les participants au NHS I et en juin 2017 pour les participants au NHS II. Les auteurs ont défini les catégories de durée d’allaitement cumulatif dans les deux cohortes comme suit : 0 mois, 1-6 mois, 7-18 mois et >18 mois. Les catégories de durée totale d'allaitement exclusif au cours de la vie ont été définies comme suit : 0 mois, 1-6 mois, 7-12 mois et >12 mois. Les MCV incidentes détectées étaient les accidents vasculaires cérébraux (AVC), ou les maladies coronariennes (infarctus du myocarde [IDM] fatal ou non, revascularisation par pontage aorto-coronarien [PAC] ou par intervention coronarienne percutanée [ICP]).  Des modèles de Cox ont permis d’estimer les rapports de risque ajustés (RRA) et les intervalles de confiance à 95% (IC95%).

Au total, 6 339 (41,9%), 3 265 (21,6%), 3 197 (21,1%) et 2 345 (15,5%) femmes atteintes de DT2 ont allaité pendant une durée cumulée de 0, 1-6, 7-18 et 18 mois, respectivement. Parmi les femmes ayant déjà eu un DG, la distribution correspondante pour la durée de l'allaitement était de 17,6%, 17,7%, 34,1% et 30,5%. Ont été détectés 1 159 (7,7%) cas incidents de MCV chez les femmes atteintes de DT2 sur 1888 874 personnes-année de suivi, et 132 (2,9%) cas incidents de MCV chez les femmes avec un antécédent de DG sur 100 218 personnes-année de suivi. Chez les femmes atteintes de DT2, une durée d'allaitement plus longue au cours de la vie était associée de manière significative à un risque plus faible de MCV avec un RRA de 0,68 [IC95% : 0,54-0,85] pour une durée d'allaitement de plus de 18 mois par rapport à une durée de 0 mois, et de 0,94 [IC95% : 0,91-0,98] par augmentation de 6 mois de la durée d'allaitement. Les associations persistaient pour l’analyse des maladies coronariennes (RRA 0,93 [IC95% : 0,88-0,97]) mais pas pour les AVC (0,96 [IC95% : 0,91-1,02]) par incrément de 6 mois d'allaitement. Chez les femmes ayant des antécédents de DG, un allaitement de plus de 18 mois par rapport à un allaitement de 0 mois était associé à un RRA de 0,49 [IC95% : 0,28-0,86] pour l’ensemble des MCV. L’association persistait également pour l’analyse des maladies coronariennes (RRA 0,38 [IC95% : 0,20-0,71]). En cas d’allaitement exclusif par rapport à l’absence d’allaitement, le risque de MCV et de coronaropathie chez les femmes atteintes de DG était encore plus faible. Aucune association significative n’a été observée entre la durée de l’allaitement exclusif et les AVC. La période de ≥ 18 mois présentait le risque de MCV le plus faible. Notons que chez les femmes atteintes de DT2, aucun effet statistiquement significatif n’était en lien avec l’âge à l’inclusion, l’âge au premier accouchement, l’Indice de Masse Corporelle pré-conceptionnel, le tabagisme, les antécédents familiaux cardiovasculaires, ou encore l’activité physique. Chez les femmes aux antécédents de DG, seul le statut pré-ménopausique diminuait le risque de MCV lors d’un allaitement ≥ 12 mois, en comparaison aux femmes aux antécédents de DG ménopausées.

Les auteurs ont donc, au travers de ces deux larges cohortes prospectives, mis en évidence que la durée d’allaitement au cours de la vie était inversement associée au risque de MCV, indépendamment d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, chez les femmes atteintes de DT2. Cette association était également significative chez les femmes aux antécédents de DG. Cette étude nous informe également d’une association inverse encore plus forte en cas d’allaitement maternel exclusif. Ces résultats sont concordants avec des études antérieures en population générale [4]. Notons également qu’une relation inverse entre l’allaitement et l’athérosclérose subclinique a déjà été démontrée [5]. Les mécanismes d’implication sont multiples et ne sont pas encore tous élucidés. Les auteurs citent ici l’influence de l’allaitement sur le métabolisme glucidique et lipidique, la réduction du stress oxydatif et la perte de poids. Le rôle de l’ocytocine est également à considérer, par ses effets hypotenseurs, vasodilatateurs, hypoglycémiants, anti-oxydants et anti-inflammatoires [6]. Enfin, l’allaitement induit une réponse minimisée au stress en raison de plus faibles réactions du système nerveux autonome.

Les points forts de l’étude sont le grand nombre de parturientes, la longue durée et les taux satisfaisants de suivi, l’utilisation de mesures répétées du mode de vie et des variables reproductives, et les analyses de plusieurs résultats liés aux MCV. Cependant, certains points faibles sont à évoquer : 1/ certaines femmes atteintes de diabète n’ont peut-être pas été diagnostiquées dans la cohorte en l’absence de dépistage universel, 2/ la durée de l'allaitement a été évaluée au moyen d'auto-évaluations pouvant avoir entraîné une erreur de classification, 3/ la nature observationnelle de l’étude ne permet pas de mettre en lumière une relation causale, 4/ les analyses ont été menées sur des cohortes d'infirmières blanches majoritairement non hispaniques, ce qui minimise les risques de confusion liés aux facteurs culturels et socio-économiques, mais peut limiter la généralisation des résultats à l’ensemble des parturientes.

En conclusion, cette étude démontre qu’une durée d'allaitement plus longue est associée à un risque plus faible de MCV chez les femmes atteintes de DT2 ou ayant des antécédents de DG. Cela nous encourage d’autant plus à promouvoir l’allaitement dans cette catégorie particulière de parturientes, l’allaitement apparaissant alors comme une stratégie de prévention primaire chez ces femmes à haut risque cardiovasculaire.

 

Références

[1] Perez-Escamilla R, Tomori C, Hernandez- Cordero S, et al.; 2023 Lancet Breastfeeding Series Group. Breastfeeding: crucially important, but increasingly challenged in a market-driven world. Lancet 2023;401:472–485.

doi : 10.1016/S0140-6736(22)01932-8

 

[2] Regensteiner JG, Golden S, Huebschmann AG, et al.; American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Hyper- tension. Sex differences in the cardiovascular consequences of diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2015;132:2424–2447.

doi : 10.1161/CIR.0000000000000343

 

[3] Kramer CK, Campbell S, Retnakaran R. Gestational diabetes and the risk of cardiovascular disease in women: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2019;62:905–914.

doi : 10.1007/s00125-019-4840-2

 

[4] Stuebe AM, Michels KB, Willett WC, Manson JE, Rexrode K, Rich-Edwards JW. Duration of lactation and incidence of myocardial infarction in middle to late adulthood. Am J Obstet Gynecol 2009;200:138.e1–138.e8.

doi : 10.1016/j.ajog.2008.10.001

 

[5] Gunderson EP, Quesenberry CP Jr, Ning X, et al. Lactation duration and midlife atherosclerosis. Obstet Gynecol 2015;126:381–390.

doi : 10.1097/AOG.0000000000000919

 

[6] Gutkowska J, Jankowski M. Oxytocin revisited: its role in cardiovascular regulation. J Neuroendocrinol 2012;24:599–608.

doi : 10.1111/j.1365-2826.2011.02235.x

 

Allaitement

Diabète de type 2

Diabète gestationnel

Risque cardiovasculaire

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Resmetirom dans le traitement de la stéatohépatite métabolique associée à une fibrose hépatique : résultats de l’essai contrôlé, randomisé, de phase 3 MAESTRO-NASH

Auteur : 

Blandine Tramunt

Date Publication : 

Mars 2024

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Article du mois en accès libre

 

Harrison SA & al., A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509. doi : 10.1056/NEJMoa2309000

 

En décembre 2023, dans ce même Coin de la Biblio SFD, nous abordions les résultats de l'essai MAESTRO-NAFLD-1, essai contrôlé, randomisé, de phase 3 paru dans Nature Medicine évaluant la sécurité et la tolérance du Resmetirom dans la prise en charge des hépatopathies métaboliques (HM) [1]. Pour rappel, le Resmetirom est un agoniste sélectif du récepteur aux hormones thyroïdiennes ß (THRß), principal isoforme exprimé au niveau hépatique. Au cours de la stéatohépatite métabolique, le récepteur THRß présente une altération fonctionnelle conduisant à une diminution de la fonction mitochondriale et de la b-oxydation des acides gras et à une majoration de la fibrose hépatique. Cela explique pourquoi cibler THRß a été identifié comme potentielle stratégie thérapeutique des HM [2,3]. Ainsi, le Resmetirom a montré son efficacité dans la prise en charge des HM dans des essais de phase 2 ainsi qu’une bonne sécurité et une bonne tolérance versus placebo dans l'essai de phase 3 MAESTRO-NAFLD-1 précédemment rapporté [1,4,5].

Venant compléter le programme de développement du Resmetirom, la présente étude MAESTRO-NASH évalue l'efficacité et la sécurité du Resmetirom à 52 semaines chez des adultes présentant une stéatohépatite métabolique avec fibrose confirmée par biopsie.

L’essai MAESTRO-NASH est un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé versus placebo, mené sur 245 sites dans 15 pays et planifié pour une durée de 54 mois. Cet article rapporte les résultats de 966 patients à 52 semaines. Les critères d’inclusion étaient les suivants : patients adultes (âge ≥ 18 ans), présence d’au moins 3 des 5 facteurs de risque du syndrome métabolique selon la définition usuelle, évaluation par fibroscan dans les 3 mois précédents avec CAP ≥ 280 dB/m et élasticité hépatique ≥ 8,5 kPa, stéatohépatite associée à une fibrose hépatique évoluée et confirmée par biopsie. Une première biopsie hépatique était réalisée au début de l'étude puis une seconde était réalisée à la 52ème semaine (lecture centralisée par 2 experts anatomopathologistes indépendants), permettant de déterminer le NAFLD (Non alcoholic Fatty Liver Disease) Activity Score (évaluation de l’inflammation; score de 0 à 8, ≥ 4 pour inclusion) et le stade de fibrose (F0 à F4, ≥ F1 pour inclusion). Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir soit du Resmetirom à la dose de 80 ou 100 mg, soit un placebo, en 1 prise quotidienne par voie orale. Au moins 50 % de l'ensemble des patients inclus devait présenter une fibrose de stade F3. Le poids et les doses d’agoniste du récepteur au GLP-1 devaient être stables depuis 3 et 6 mois avant la biopsie, respectivement. Les principaux critères d'exclusion étaient : la consommation d'alcool de plus de 20 g/jour pour les femmes et de plus de 30 g/jour pour les hommes, une hémoglobine glyquée de plus de 9% à l'inclusion et tout autre cause de maladie hépatique chronique. Deux critères primaires de jugement étaient évalués à 52 semaines : 1) résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose, 2) diminution de la fibrose d'au moins un stade sans aggravation du NAFLD Activity Score. Différents critères secondaires de jugement étaient évalués comme la variation du LDL-cholestérol à 24 semaines après l'inclusion.

Entre mars 2019 et juillet 2021, un total de 1050 patients a été randomisé dont 955 avec une fibrose de stade F1B, F2 ou F3 répartis dans 3 groupes : 1) Resmetirom 80 mg pour 316 patients, 2) Resmetirom 100 mg pour 321 patients et 3) placebo pour 318 patients. Les caractéristiques cliniques étaient similaires entre les groupes. La majorité des patients était de sexe féminin (environ 57% dans chaque groupe), d'origine caucasienne (89,3%), avec une forte incidence des facteurs constituant le syndrome métabolique (hypertension pour 78,1%, dyslipidémie pour 71,3% et diabète de type 2 pour 67%). L'âge moyen (±écart type) était de 56,6±10,9 ans et l'IMC moyen était de 35,7±6,8 kg/m². À l’inclusion, les résultats des biopsies hépatiques mettaient en évidence un NAFLD Activity Score ≥ 5 pour 83,5% des patients et une fibrose F1B, F2 et F3 chez respectivement 5,1%, 33% et 61,9% des patients. Dans l'ensemble de la population, la résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose était atteinte de manière significativement plus importante dans les groupes Resmetirom par rapport au groupe placebo (parmi 25,9% et 29,9% des patients respectivement dans les groupes Resmetirom 80 mg et 100 mg vs 9,7 % des patients dans le groupe placebo, p< 0,001 pour chacune des comparaisons au placebo). L'amélioration de la fibrose d'au moins un stade sans aggravation du NAFLD Activity Score était également atteinte de manière significativement plus importante parmi les patients recevant le Resmetirom quelle que soit la dose comparativement au placebo (24,2% et 25,9% vs 14,2% respectivement dans le groupe Resmetirom 80 et 100 mg vs placebo ; p< 0,001 pour chacune des comparaisons au placebo). L'analyse en sous-groupe (NAFLD Activity Score, âge, sexe, présence d’un diabète de type 2) ne retrouvait aucune différence. Les taux de LDL-cholestérol étaient significativement réduits à la 24ème semaine parmi les patients recevant le Resmetirom (-13,6% dans le groupe Resmetirom 80 mg et -16,3% dans le groupe Resmetirom 100 mg) alors qu'aucune diminution significative n’était observée dans le groupe placebo. Cet effet était maintenu à la 52ème semaine. Il en était de même pour les autres paramètres lipidiques (HDL-cholestérol, triglycérides ou Lp(a)). Concernant la sécurité d'emploi, la survenue d'effets indésirables (EI), majoritairement légers à modérés, était similaire entre les différents groupes (91,6%, 91,9% et 92,8% respectivement dans les groupes Resmetirom 80 mg, 100mg et placebo). Les EI étaient principalement gastro-entérologiques (diarrhées et nausées), catégorie d’EI survenant plus fréquemment dans les groupes Resmetirom à l'initiation du traitement. La survenue d'EI sévères était similaire entre les différents groupes de l'étude : 10,9% dans le groupe Resmetirom 80 mg, 12,7% dans le groupe Resmetirom 100 mg et 11,5% dans le groupe placebo. La survenue de cancer était rapportée chez 1,2% et 3,4% des patients dans le groupe Resmetirom 80 mg et 100 mg, respectivement, et chez 3,5% dans le groupe placebo. Aucun effet toxique hépatique lié au traitement n’a été observé.

Ainsi, ces résultats mettent en évidence la supériorité du Resmetirom 80 mg ou 100 mg par rapport à un placebo dans l’amélioration des paramètres histologiques hépatiques (inflammation et fibrose) après 52 semaines de traitement. Ces observations sont similaires entre les sous-groupes. La sécurité et la tolérance sont également démontrées dans cet essai en accord avec les précédents résultats de l’étude MAESTRO-NAFLD-1. Outre les paramètres hépatiques, le bilan lipidique est en amélioration dans les groupes traités par Resmetirom comparativement au groupe placebo. Ces éléments amènent à penser que le Resmetirom pourrait diminuer le risque cardiovasculaire de ces patients à très haut risque. Quelques limites sont néanmoins à souligner : 1) cette étude, basée sur des critères histologiques, ne permet pas d'évaluer l’efficacité du traitement quant à la survenue de critères cliniques tels que la mortalité toute cause, la mortalité d’origine hépatique ou l'évolution vers la cirrhose, 2) la sécurité à long terme, au-delà de 52 semaines de traitement, nécessite également d'être évaluée. Des études sont donc nécessaires pour évaluer d’une part, la sécurité à plus long terme et d’autre part, l’efficacité sur la survenue d’évènements hépatiques. Ce dernier point fait l’objet d’une étude spécifique, l’essai MAESTRO-NASH-Outcomes actuellement en cours [6].

Les résultats de l'essai MAESTRO-NASH viennent compléter les éléments précédemment publiés sur le Resmetirom et confirment son effet bénéfique sur des critères histologiques chez les patients présentant une stéatohépatite métabolique associée à une fibrose hépatique et ce quelle que soit la dose de Resmetirom. À la suite de la publication de ces résultats, le Resmetirom vient d’obtenir, le 14 mars dernier, l’approbation de la Federal Drug Administration (FDA) comme premier traitement de la stéatohépatite avec fibrose chez l’adulte. Une note d’espoir dans la prise en charge de ces patients et avec l’espoir d’y avoir rapidement accès en France. Une affaire à suivre !

 

Références

[1] Harrison, S.A. & al. Resmetirom for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. Nat Med 2023, 29, 2919–2928.

doi : 10.1038/s41591-023-02603-1

 

[2] Kelly, M.J. & al. Discovery of 2-[3,5-Dichloro-4-(5-Isopropyl-6-Oxo-1,6-Dihydropyridazin-3-Yloxy)Phenyl]-3,5-Dioxo-2,3,4,5-Tetrahydro[1,2,4]Triazine-6-Carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β Agonist in Clinical Trials for the Treatment of Dyslipidemia. J Med Chem 2014, 57, 3912–3923.

doi : 10.1021/jm4019299

 

[3] Hutchison, A.L. & al. Endocrine Aspects of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): Beyond Insulin Resistance. J Hepatol 2023, 79, 1524–1541.

doi : 10.1016/j.jhep.2023.08.030

 

[4] Harrison, S.A. & al. Resmetirom (MGL-3196) for the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Lancet 2019, 394, 2012–2024.

doi : 10.1016/S0140-6736(19)32517-6

 

[5] Harrison, S.A. & al. Effects of Resmetirom on Noninvasive Endpoints in a 36-Week Phase 2 Active Treatment Extension Study in Patients With NASH. Hepatol Commun 2021, 5, 573–588.

doi : 10.1002/hep4.1657

 

[6] Harrison, S.A. & al. Design of the Phase 3 MAESTRO Clinical Program to Evaluate Resmetirom for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2024, 59, 51–63.

doi : 10.1111/apt.17734

 

Etude de phase 3

Fibrose

Hépatopathie métabolique

Resmetirom

Stéato-hépatite

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Durée optimale et type d’activité physique pour améliorer l’équilibre glycémique chez les personnes atteintes de diabète de type 2 : revue systématique et méta-analyse

Auteur : 

Florian Mourre

Date Publication : 

Février 2024

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Article du mois en accès libre

 

Daniel Gallardo-Gomez & al., Optimal Dose and Type of Physical Activity to Improve Glycemic Control in People Diagnosed With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Diabetes Care. 2024;47(2):295–303. doi : 10.2337/dc23-0800

 

L’activité physique permet une diminution de la mortalité, de la morbidité et l’amélioration de paramètres cliniques et biologiques tels que l’hémoglobine glyquée (HbA_1c). Des sociétés savantes ou d’autres institutions comme l’OMS recommandent la pratique d’au moins 150 minutes d’activité physique d’intensité modérée ou de 75 minutes d’activité physique « vigoureuse » par semaine [1]. Des méta-analyses se sont intéressées à l’efficacité de différents types d’activité physique [2], mais aucune n’a évalué la « dose » optimale d’activité physique pour améliorer l’HbA_1c chez les personnes atteintes de diabète. Les auteurs se sont donc intéressés à la variation de l’HbA_1c selon la quantité d’activité physique pratiquée, en prenant en compte l’HbA_1c initiale des patients.

Les auteurs ont effectué une revue systématique de la littérature dans les bases de données Embase, MEDLINE, Scopus, CINAHL, SPORTDiscus et Web of Science. Les critères d’inclusion des articles étaient 1) essai randomisé contrôlé, 2) comportant des patients avec un diabète de type 2 (DT2), 3) avec évaluation de l’effet de l’activité physique, 4) avec groupe contrôle qui recevait un traitement classique ou un autre type d’activité physique, 5) avec une valeur d’HbA_1c pour déterminer le contrôle glycémique. Ont été exclues les études avec plusieurs types d’intervention (par exemple activité physique et équilibre alimentaire), celles dont les patients avaient des comorbidités sévères et où l’activité physique durait moins de 4 semaines. Les auteurs ont ensuite distingué les études selon qu’elles s’intéressaient à l’activité physique générale ou à un certain type d’activité physique. Les analyses ont également été stratifiées en fonction de l’HbA_1c de départ d’après des catégories définies par l’American Diabetes Association : < 6,5% (« pré-diabète »), entre 6,5 et 7% (« DT2 contrôlé »), entre 7 et 8% (« DT2 non contrôlé »), et > 8% (« DT2 sévère non contrôlé »). La quantité d’activité physique était exprimée en MET minutes par semaine, le MET (pour Metabolic Equivalent of Task) permettant de calculer la dépense énergétique d’une activité physique spécifique. Celle-ci était obtenue en multipliant le MET de l’activité physique principale de l’étude par la durée d’une session et par le nombre de sessions par semaine.

Les auteurs ont ensuite déterminé la quantité d’activité physique qui correspondait à la plus grande réduction d’HbA_1c dans chaque catégorie, ainsi que la dose minimale nécessaire pour changer de catégorie (pour passer de la catégorie DT2 non contrôlé à DT2 contrôlé, par exemple) et la dose maximale tolérée, c’est-à-dire la dose à partir de laquelle l’effet de l’activité physique est nul ou délétère.

La revue systématique a permis d’identifier 4 633 articles potentiels (doublons exclus), dont 484 correspondaient aux critères et ont été lus. Au final, 126 études (6 718 participants) ont été incluses dans la méta-analyse. Les patients avaient en moyenne 58 ans et 46,2% étaient de sexe masculin. Ils avaient un diabète diagnostiqué depuis 7,6 ± 3,8 ans et une médiane d’HbA_1c à 7,5%. Sur l’ensemble des participants, 199 étaient dans la catégorie « pré-diabète », 1 253 dans la catégorie « DT2 contrôlé », 3 820 dans la catégorie « DT2 non contrôlé » et 1 446 dans la catégorie « DT2 sévère non contrôlé ». Les auteurs ont observé une relation dose-effet de l’activité physique sur l’HbA_1c, non linéaire, dessinant une courbe en J. La dose optimale d’activité physique était de 1 100 MET min/semaine dans toutes les catégories, avec une réduction d’HbA_1c de -1,02% à -0,66% pour le DT2 sévère non contrôlé, de -0,64% à -0,49% pour le DT2 non contrôlé, de -0,47% à -0,4% pour le DT2 contrôlé et de -0,38% à -0,24% pour le pré-diabète. La quantité minimale d’activité physique variait entre 150 MET min/semaine (HbA_1c de départ 8,1%) à 810 MET min/semaine (HbA_1c à 8,6%)  pour passer de la catégorie DT2 sévère non contrôlé à la catégorie DT2 non contrôlé ; entre 330 MET min/semaine (HbA_1c à 7,1%) et 990 MET min/semaine (HbA_1c à 7,5%) pour passer de la catégorie DT2 non contrôlé à la catégorie DT2 contrôlé ; entre 570 MET min/semaine (HbA_1c 6,6%) et 900 MET min/semaine (HbA_1c 6,8%) pour passer de la catégorie DT2 contrôlé à la catégorie pré-diabète.

Concernant le risque de biais, 28 études étaient considérées à faible risque, 34 présentaient un risque indéterminé et 64 présentaient un risque de biais important. Les auteurs ont conduit une analyse de sensibilité en prenant uniquement en compte les études à faible risque de biais, et retrouvaient un effet dose-réponse similaire.

Cette quantité optimale d’activité physique déterminée par les auteurs est nettement supérieure aux recommandations actuelles. En effet, 1 100 MET min/semaine correspondent à une moyenne de 244 min/semaine d’activité physique d’intensité modérée ou à 157 min/semaine d’activité physique vigoureuse. Les effets de l’activité physique sur l’HbA_1c peuvent être expliqués par différents phénomènes physiologiques, tels que l’augmentation de la captation de glucose par les muscles squelettiques, la diminution de la production de cytokines, l’amélioration de la fonction endothéliale et de la fonction cardiaque. Cependant, il existe une variabilité interindividuelle importante concernant les variations de glycémie induites par l’activité physique [3]. La quantité d’activité physique optimale déterminée ici, exprimée en MET min/semaine, permet de déterminer la durée d’activité physique optimale pour chaque type d’activité physique si son équivalent métabolique est connu, ce qui concourt à individualiser les recommandations faites aux patients en fonction de leurs besoins et préférences, et pourrait améliorer leur adhésion à la pratique d’une activité physique régulière.

Les limites de cette étude sont i) la présence d’hétérogénéité concernant les protocoles selon les études, ii) l’absence de données à l’échelle individuelle, amenant les auteurs à faire des moyennes concernant les valeurs d’HbA_1c, iii) le faible nombre de données disponibles concernant les quantités d’activité physique supérieures à 1 100 MET min/semaine, conduisant les auteurs à extrapoler l’effet d’une activité physique plus importante, iv) l’impossibilité de déterminer la durée nécessaire pour atteindre le changement souhaité d’HbA_1c, du fait d’une variabilité interindividuelle importante.

En conclusion, cette méta-analyse a identifié une relation non linéaire entre activité physique et HbA_1c chez les patients présentant un DT2, avec une dose optimale de 1 100 MET min/semaine. Ce seuil, bien que supérieur aux recommandations actuelles, pourrait permettre une meilleure adhésion des patients à l’activité physique, en leur proposant des programmes adaptés à leurs besoins et envies.

 

Références

[1] American College of Sports Medicine. ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription. Lippincott Williams &Wilkins, 2013, p. 456.

 

[2] Liu Y, Ye W, Chen Q, et al. Resistance exercise intensity is correlated with attenuation of HbA1c and insulin in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2019 Jan 7;16(1):140.

doi : 10.3390/ijerph16010140

 

[3] Solomon TPJ. Sources of Inter-individual Variability in the Therapeutic Response of Blood Glucose Control to Exercise in Type 2 Diabetes: Going Beyond Exercise Dose. Front Physiol. 2018 Jul 13;9:896.

doi : 10.3389/fphys.2018.00896

 

Activité physique

HbA1c

MET

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Association agoniste du récepteur du GLP-1 / inhibiteur du SGLT2 et événements cardiovasculaires après un infarctus du myocarde : étude observationnelle chez des patients atteints de diabète de type 2

Auteur : 

Ninon Foussard

Date Publication : 

Janvier 2024

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Rafaele Marfella et al. GLP-1 receptor agonists-SGLT-2 inhibitors combination therapy and cardiovascular events after acute myocardial infarction: an observational study in patients with type 2 diabetes. Cardiovascular Diabetology (2024) 23:10 024. doi : 10.1186/s12933-023-02118-6

 

L’utilisation en monothérapie des inhibiteurs du cotransporteur-sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) et des agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) réduit le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) avec maladie athéromateuse établie ou multiples facteurs de risque cardiovasculaire [1,2]. En outre, leur utilisation améliorerait la survie après infarctus du myocarde (IDM) chez les patients atteints de DT2 dans des études récentes [3,4]. Cependant, l’effet de l’association aGLP-1/iSGLT2 sur l’incidence du MACE a été peu exploré chez ces patients en post-IDM. L’objectif de cette étude était donc d’évaluer, par une étude observationnelle prospective multicentrique, l'effet de l'association aGLP-1/iSGLT2 sur la survenue de MACE chez des patients atteints de DT2 après IDM.

En conséquence, les auteurs ont recruté entre 2017 et 2021, des patients atteints de DT2 hospitalisés pour un premier épisode d’IDM, préalablement traités par aGLP-1 ou iSGLT2 depuis au moins 3 mois, et sans antécédent cardiovasculaire antérieur à cette hospitalisation. Les participants présentant une HbA_1c ≥ 7 % au moment de l'admission ou au cours d’un suivi de 2 ans recevaient une prescription soit d’un iSGLT2, soit d’un aGLP-1, en fonction de leur monothérapie initiale, dans le but de recevoir une bithérapie aGLP-1/iSGLT2. Ceux dont l’HbA_1c restait < 7 %, à l’inclusion et au cours du suivi, n’avaient pas de modification de leur monothérapie initiale. Le critère de jugement principal était l’incidence du MACE, défini comme l’incidence composite de la mortalité toutes causes confondues, de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et du syndrome coronarien aigu (IDM ou angor instable). Un modèle de Cox multi-ajusté a été utilisé pour étudier l'association entre la combinaison aGLP-1/iSGLT2 et l'incidence du MACE, versus monothérapie par aGLP-1 et monothérapie par iSGLT2. Trois mois après l’IDM, était également évalué par tomographie d'émission monophotonique (TEMP) – une technique d'étude scintigraphique –, le sauvetage du myocarde (MSI), défini comme la différence entre la taille réelle de l’infarctus et la taille « à risque » (évaluée initialement à partir de la localisation de l’occlusion coronarienne). Le critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients présentant des valeurs MSI > 50 % de la zone à risque à 3 mois.

Parmi les 537 sujets sélectionnés, 443 ont terminé le suivi de 24 mois : 99 ont été traités par iSGLT2, 130 par aGLP-1 et 214 par bithérapie. Le critère d'évaluation principal est survenu chez 26 personnes (26,3 %) dans le groupe iSGLT2, 39 (30 %) dans le groupe aGLP-1 et 13 (6,1 %) dans le groupe de thérapie combinée aGLP-1/iSGLT2. L'incidence du MACE était plus faible dans le groupe bithérapie vs. monothérapie (HR multi-ajusté : 0,154 ; IC 95% [0,038-0,622] ; P=0,009 vs. aGLP-1 et HR multi-ajusté : 0,170 ; IC 95% [0,046-0,633] ; P=0,008 vs. iSGLT2). Cet effet était indépendant du contrôle glycémique au cours du suivi. De plus, l'étude de l'incidence de chaque événement individuel du critère composite MACE a suggéré que l'effet de la bithérapie était dû à la réduction de l'incidence du syndrome coronarien aigu vs. monothérapie par iSGLT2 (HR multi-ajusté : 0,020 ; IC 95% [0,001-0,420]; p=0,012), et à la réduction de l'incidence de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque vs. aGLP-1 seul (HR multi-ajusté : 0,081 ; IC 95% [0,008-0,842] ; p=0,035).
Le sauvetage de la zone à risque était supérieur en cas de bithérapie vs. monothérapie, avec une proportion de patients présentant un MSI > 50 % de la zone à risque plus élevée chez les patients traités par bithérapie (OR : 4,06 ; IC 95% [2,40-6,85] ; P<0,0001 vs. iSGLT2 ; OR : 7,51 ; IC 95 % [4,59-12,29] ; P<0,0001 vs. aGLP-1).

Ainsi, dans cette étude, l'utilisation d'une bithérapie aGLP-1/iSGLT2 était associée à une incidence réduite du MACE (mortalité toutes causes confondues, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, syndrome coronarien aigu) chez les patients atteints de DT2 hospitalisés pour un premier IDM, vs. aGLP-1 ou iSGLT2 seuls. Cette association était indépendante du contrôle glycémique, y compris de la diminution progressive de valeurs d'HbA_1c au cours du suivi, suggérant ainsi que le bénéfice observé avec la thérapie combinée n'est probablement pas uniquement attribuable à une amélioration du contrôle glycémique faisant suite à l’ajout d'un second médicament anti-hyperglycémiant. Cet effet serait dû à la réduction de l'incidence du syndrome coronarien aigu vs. iSGLT2 seul, et à la réduction de l'incidence de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque vs. aGLP-1 seul. Néanmoins, les auteurs précisent que l’étude n'avait pas la puissance nécessaire pour détecter des différences dans ces résultats individuels, et qu’ils doivent donc être interprétés avec prudence. Les auteurs suggèrent que ces résultats pourraient inciter à concevoir des essais randomisés contrôlés. Il faut noter que l’étude PRECIDENTD (PREvention of CardIovascular and DiabEtic kidNey Disease in Type 2 Diabetes), débutée en septembre 2022, est en cours (ClinicalTrials.gov ID : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05390892), évaluant les effets cardio-rénaux d’une thérapie combinée aGLP-1/iSGLT2 vs. monothérapie par aGLP-1 et monothérapie par iSGLT2, selon une randomisation 1 :1 :1, chez 9000 patients atteints de DT2 présentant une maladie athéromateuse établie ou, si non établie, un haut risque cardiovasculaire.

Les principales limites de cette étude sont sa nature observationnelle avec une absence de randomisation, sa durée de suivi relativement courte, ainsi qu’un nombre de patients insuffisant pour explorer l'effet de la bithérapie sur les événements individuels du critère composite MACE. En outre, la survenue d’un accident vasculaire cérébral n’était pas prise en compte dans ce critère composite MACE, et le traitement par anticoagulants ne faisait pas parti des variables d’ajustement alors même que leur prise était pourtant significativement supérieure dans le groupe bithérapie aGLP-1/iSGLT2 vs. monothérapies (p=0,0003).

En résumé, dans cette étude, l'utilisation d'une bithérapie aGLP-1/iSGLT2, vs. aGLP-1 ou iSGLT2 seuls, était associée à une incidence réduite d'événements cardiovasculaires MACE chez les patients atteints de DT2 en post-IDM. Cette étude plaide en faveur de l’utilisation d’une association aGLP-1/iSGLT2 chez les patients atteints de DT2 en prévention cardiovasculaire secondaire, mais la prudence s’impose étant donné sa nature observationnelle et dans l’attente des résultats d’essais randomisés contrôlés.

 

Références

[1] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–28.

 

[2] Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLink database. Diabetes Care. 2011;34(1):90–5.

 

[3] Paolisso P, Bergamaschi L, Gragnano F, et al. Outcomes in diabetic patients treated with SGLT2-Inhibitors with acute myocardial infarction undergoing PCI: The SGLT2-I AMI PROTECT Registry. Pharmacol Res. 2023;187: 106597.

 

[4] Marfella R, Sardu C, Calabro P, et al. Non-ST-elevation myocardial infarction outcomes in patients with type 2 diabetes with non-obstructive coronary artery stenosis: Effects of incretin treatment. Diabetes Obes Metab. 2018;20(3):723–9.

 

Agoniste du récepteur au GLP-1

Diabète de type 2

Infarctus du myocarde

Inhibiteur de SGLT2

Insuffisance cardiaque

MACE

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