La transplantation d’îlots pancréatiques (TI) a pour objectifs d’améliorer le contrôle glycémique, de prévenir les hypoglycémies sévères, d’améliorer la qualité de vie et d’atteindre l’indépendance à l’insuline, variable selon l’expérience des centres et la stratégie de transplantation [1,2]. Ainsi, la TI est aujourd’hui considérée comme une option thérapeutique pour la prise en charge des personnes vivant avec un diabète de type 1 (DT1) instable (islet transplantation alone, ITA) ou avec un DT1 et greffon rénal fonctionnel (islet after kidney transplantation, IAK), notamment en Europe [3]. Si les bénéfices à long terme de la TI en termes de mortalité, de bénéfices sur les complications ou sur le retour en dialyse en cas de transplantation rénale associée sont aujourd’hui bien décrits, des informations comparatives par rapport à des patients n’ayant pas bénéficié de la TI manquent. Récemment, une étude américaine incluant 49 patients avec TI a montré que cette dernière n’augmentait pas le risque de mortalité en lien avec les immunosuppresseurs comparativement à des personnes vivant avec un DT1 [4]. Néanmoins, ces résultats sont basés sur des données épidémiologiques issues de registres sans appariement entre les patients.
L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact de la TI sur les complications du diabète telles que la mortalité, la dialyse, les amputations, l’infarctus du myocarde (IDM), les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les évènements ischémiques transitoires (AIT), le retour à la dialyse après greffe rénale (si IAK) et les complications secondaires aux immunosuppresseurs comme le cancer.
Dans cette étude de cohorte rétrospective et multicentrique, ont été inclus des patients issus de 3 essais précédemment publiés sur la TI (études GRAGIL, GRAGIL2 et TRIMECO) constituant le groupe expérimental et des patients issus du Système National des Données de Santé (SNDS) constituant le groupe contrôle. Le groupe intervention était composé de 2 sous-groupes : les receveurs de TI après greffe rénale (cohorte IAK) et les patients avec TI seule (cohorte ITA). Le groupe témoin correspondait à un groupe contrôle synthétique identifié à partir du SNDS comme suit : 1) identification des patients vivant avec un DT1 traités depuis au moins 5 ans par insulinothérapie, sans remboursement de traitement oral anti-diabétique et avec un suivi jusqu’à 10 ans, 2) patients âgés de plus de 18 ans à l’inclusion, 3) identification de patients sans greffe rénale et d’autres avec greffe rénale, 4) exclusion des patients avec moins de deux hospitalisations liées au diabète ou à ses complications dans l’année précédant l’inclusion (critère approchant la sévérité du diabète) pour le groupe sans greffe rénale, et exclusion des patients avec greffe rénale de moins de 3 ans par rapport à l’inclusion pour le groupe avec greffe rénale, 5) afin de s’assurer que les patients inclus dans le groupe contrôle ne fassent pas parti du groupe expérimental, ont été exclus tous les patients de même sexe, de même mois et année de naissance au 31 Décembre 2022. Pour chacune des cohortes (ITA et IAK), chaque patient du groupe expérimental a été apparié sur la base de score de propension selon un ratio 1:10 pour la cohorte ITA (i.e. 1 patient du groupe expérimental apparié à 10 patients du groupe contrôle) et 1:1 pour la cohorte IAK (i.e. 1 patient du groupe expérimental apparié à 1 patient du groupe contrôle). Le critère de jugement principal a été défini comme la première occurrence d’un critère composite associant : mortalité, dialyse, amputation, AVC non fatal, IDM non fatal ou AIT. Le critère de jugement secondaire a été défini comme la première occurrence de cancer : cancer du sein, cancer colorectal, cancer broncho-pulmonaire, cancer de la prostate ou autre cancer (par exemple, cancer de la peau).
Au total, le groupe expérimental était composé de deux populations distinctes : 1) une cohorte ITA de 61 patients avec une durée médiane de DT1 de 31,6 (IQR 25-75 : 24,5-39,3) ans et une médiane de suivi après TI de 10,4 (8,7-13,6) ans, 2) une cohorte IAK de 45 patients avec une durée médiane de DT1 de 32,6 (26,9-40,9) ans, une médiane de suivi après TI de 13,4 (8,2-17,4) ans et un délai médian entre les 2 greffes de 3,9 (2,6-6,4) ans. Les 61 patients de la cohorte ITA ont été appariés à 610 patients contrôles avec un niveau satisfaisant de concordance globale (différence moyenne standardisée [DMS] <10%) sauf concernant les antécédents d’AVC (DMS à 11,4%) en défaveur du groupe contrôle (i.e., un plus grand nombre de patients avaient un antécédent d’AVC dans le groupe contrôle par rapport au groupe expérimental). Les 45 patients de la cohorte IAK ont été appariés à 45 patients contrôles avec une moins bonne concordance que pour la cohorte ITA (3 DMS > 10% concernant les AIT, l’âge et l’IDM [10,8%, 30,2% et 26,2% respectivement]) en défaveur du groupe IAK. Comparativement aux patients du groupe contrôle, les patients des cohortes ITA et IAK ont présenté un risque significativement moindre de survenue du critère de jugement principal (respectivement, HR 0,39 [95% IC 0,21-0,71 ; p = 0,002] et 0,52 [0,30-0,88 ; p = 0,014]). Dans la cohorte ITA, cette différence était principalement liée à une réduction significative de la mortalité chez les patients avec TI (0,22 [0,09-0,54 ; p <0,001]). Dans la cohorte IAK, cette différence était principalement liée à une réduction significative de la dialyse chez les patients IAK (0,19 [0,07-0,50 ; p < 0,001]). En revanche, dans cette population, a été observée une plus grande occurrence d’IDM par rapport aux patients avec transplantation rénale seule (4.24 [1,18-15,2 ; p = 0,016]). Dans les deux cohortes (ITA et IAK), aucun changement significatif concernant le risque de cancer n’a été mis en évidence (HR 1, 00 [0,54-1,87 ; p = 1] et 0,88 [0,32-2,41 ; p = 0,80], respectivement).
Les résultats de cette étude mettent en lumière l’impact à long terme de la TI (ITA ou IAK) chez les patients vivant avec un DT1 instable et ceux avec DT1 et greffe rénale. Cette étude apporte également des éléments concernant les bénéfices à long terme (>10 ans) et les risques potentiels associés à l’ITA et à l’IAK. Il est important de noter que ces résultats positifs concernant la TI ont été obtenus en l’absence d’indépendance à long terme de l’insuline. En effet, dans l’étude GRAGIL, moins de 5% des patients n’avaient plus recours à l’insuline à 10 ans de la TI malgré un greffon fonctionnel dans 50% des cas [2]. Dans l’étude TRIMECO, 59% des patients restaient sans insuline à 1 an de la TI (85% de greffon fonctionnel) [5]. Cette étude est l’une des premières à mettre en évidence une réduction significative de la survenue d’un critère composite associant différents évènements liés au diabète parmi les patients ayant bénéficié d’une TI par rapport à ceux sans TI. Dans la cohorte IAK, les données suggèrent une augmentation du risque d’IDM par rapport aux patients avec DT1 et greffe rénale seule, contrastant avec les données de la littérature. Néanmoins, la faible qualité de l’appariement entre les patients avec IAK et ceux du groupe contrôle sur 2 facteurs de risque d’IDM (âge et antécédent d’IDM) pourrait avoir participé à ce résultat défavorable pour l’IAK. Enfin, cette étude ne retrouve aucune augmentation significative du risque de cancer suite à la TI et aux immunosuppresseurs, fournissant des preuves rassurantes quant au profil de sécurité de la TI. Il convient néanmoins de noter que la période de suivi médiane de cette cohorte (>10 ans) pourrait ne pas être suffisante pour détecter certains cancers survenant plus à distance d’une transplantation. Des limites sont néanmoins à prendre en considération : 1) des dates d’inclusion et de suivi différentes entre les 2 groupes (à partir de 1999 pour le groupe expérimental et de 2006 pour le groupe contrôle), 2) un nombre de patients limité (<100) dans le groupe expérimental, ne permettant pas d’exclure un manque de puissance pour certaines observations, 3) une absence d’appariement sur les antécédents de cancer en raison du manque de données disponibles.
Ainsi, cette étude suggère un bénéfice à long terme de la TI, tant seule qu’après greffe rénale, sur un critère composite associant décès, complications cardiovasculaires ou dialyse, sans augmentation significative du risque de cancer malgré un traitement immunosuppresseur au long cours. Ces résultats soulignent un rapport risque-bénéfice favorable à la TI dans la prise en charge des personnes vivant avec un DT1 instable.
Références
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