Les tests de dépistage d’un diabète monogénique effectués chez les enfants ciblent actuellement le diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) et les diabètes syndromiques (présentant des caractéristiques extrapancréatiques non auto-immunes). Bien qu’il soit essentiel d’établir leur diagnostic afin d’orienter la stratégie thérapeutique, d’affiner le pronostic ou de prendre en charge les complications associées [1], les diabètes monogéniques demeurent sous-diagnostiqués. En effet, de nouveaux sous-types de diabète monogénique sont continuellement découverts [2], les recherches sur les syndromes récessifs sont limitées car rares, et l’expressivité clinique peut être variable [1,3].
L’objectif de cette étude était d’évaluer si les tests génétiques de dépistage d’un diabète monogénique doivent être systématiquement effectués chez les enfants vivant avec un diabète et présentant au moins une caractéristique extrapancréatique non auto-immune pouvant faire suspecter un diabète syndromique. Il s’agit d’une étude multicentrique, incluant des centres de diabétologie de 14 pays entre mai 2016 et octobre 2023 (principalement en Turquie, au Pakistan, en Inde et au Soudan). Les participants inclus présentaient un diabète apparu entre l’âge de 9 mois et 18 ans, et au moins une caractéristique extrapancréatique non auto-immune. Les résultats des auto-anticorps des îlots pancréatiques étaient disponibles pour 58% des enfants (anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8). Un score pondéré de risque génétique du diabète de type 1 (DT1) (T1DGRS) était généré à partir de 10 polymorphismes nucléotidiques simples associés au DT1 et d’une population de référence comprenant des patients vivant avec un DT1 du Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) [4,5]. Un séquençage ciblé de nouvelle génération a été utilisé pour analyser un ensemble de gènes connus pour causer un sous-type de diabète monogénique, de façon dominante ou récessive (MODY : GCK, HNF1A, HNF1B, INS ; diabète syndromique : DNAJC3, EIF2AK3, INSR, MANF, PIK3R1, PTF1A, SLC19A2, SLC29A3, TARS2, TRMT10A, WFS).
Parmi les 183 patients inclus, 56% habitaient en Turquie, 15% au Pakistan et 7% en Inde. L'âge médian d'apparition du diabète était de 7 ans (IQR 3-11), le Z-score de l’indice de masse corporelle (IMC) était de -0,3 (IQR -1,3 à 0,8). Quatre-vingt-onze d’entre eux (50%) présentaient une consanguinité parentale et 99 (54%) des caractéristiques extrapancréatiques affectant au moins deux organes, dont 18,7% de symptômes neurologiques, 13,2% de troubles musculosquelettiques et 12,3% d’atteintes oculaires. Des tests non sélectifs des gènes d’un diabète monogénique ont permis d'identifier une origine génétique chez 33% [61/183] des participants, dont 56 enfants avec un diabète syndromique. Plus spécifiquement, 84% [51/61] des variants pathogènes étaient récessifs, et les variants les plus fréquemment retrouvés étaient WFS1 (46%), SLC19A2 (12%) et SLC29A3 (12%). Les patients diagnostiqués comme porteurs d’un diabète monogénique versus non-monogénique ne différaient pas en termes d’âge au moment du diagnostic, d’IMC, d’hémoglobine glyquée (HbA1c) et d’antécédents familiaux de diabète. Cependant, les enfants avec un diabète monogénique présentaient une consanguinité parentale plus élevée (62% contre 19%, p = 0,012) et avaient plus fréquemment une atteinte extrapancréatique concernant au moins deux organes (72% contre 46%, p < 0,0001). Plus précisément, chez les enfants avec un diabète monogénique, 28% présentaient une seule atteinte extrapancréatique, 27% avaient deux localisations et 45% trois ou plus, et cette répartition différait de celle observée chez les enfants sans variant pathogène identifié (respectivement 53%, 32% et 14% ; p < 0,0001). En outre, parmi les enfants présentant des variants pathogènes associés à un diabète syndromique, seuls 59% [33/56] présentaient les caractéristiques cliniques reconnues de leur syndrome. Concernant les auto-anticorps anti-îlots, un diabète monogénique a été plus fréquemment diagnostiqué chez les patients dont les auto-anticorps étaient négatifs par rapport à ceux présentant des auto-anticorps positifs (48% [34/71] contre 3% [1/35], p < 0,0001). L’utilisation du score pondéré de risque génétique de DT1 T1DGRS a, quant à lui, montré un diagnostic de diabète monogénique plus fréquent chez les patients à faible T1DGRS (< 50e centile de la population vivant avec un DT1) par rapport à ceux présentant un T1DGRS élevé (≥ 50e centile) (58% vs 3%, p < 0,0001). En outre, lorsque ces deux paramètres étaient utilisés en combinaison, les enfants présentant un faible T1DGRS et des auto-anticorps négatifs présentaient plus fréquemment un diabète monogénique (48% [57/118]) par rapport à ceux présentant un T1DGRS élevé et des auto-anticorps négatifs (7% [2/29]), et ceux avec des auto-anticorps positifs (3% [1/35] ; p < 0,0001).
En résumé, dans cette étude réalisée chez 183 enfants vivant avec un diabète et au moins une atteinte extrapancréatique non auto-immune, un diabète monogénique était diagnostiqué chez un tiers des patients présentant au moins une caractéristique clinique non auto-immune, bien que l’atteinte de plusieurs organes soit plus fréquente. Il faut noter que 62% des enfants avec un diabète monogénique présentaient une consanguinité parentale. De plus, la moitié des enfants diagnostiqués d’un diabète syndromique n’avaient pas de manifestation clinique connue associée à leur syndrome. Parmi les variants pathogènes, 84% étaient récessifs, les plus courants étant WFS1, SLC19A2 et SLC29A3, ce qui diffère des études menées en Angleterre et en France où HNF1B est le plus fréquemment retrouvé [1,3], reflétant probablement la forte consanguinité de cette cohorte mais aussi une origine ethnique non-européenne. En outre, 8% [5/61] des patients diagnostiqués d’un diabète monogénique dans cette cohorte présentaient des variants génétiques non liés à un diabète syndromique, suggérant l'importance de réaliser un panel monogénique complet chez ces enfants, incluant les gènes syndromiques, non syndromiques (par exemple, MODY) et dominants comme récessifs. Enfin, un diabète monogénique était plus fréquemment retrouvé chez les patients dont les auto-anticorps étaient négatifs et dont le score pondéré de DT1 T1DGRS était bas, suggérant que les auto-anticorps anti-îlots et le T1DGRS pourraient aider à affiner la sélection des patients pouvant bénéficier d'un test génétique à la recherche d’un diabète monogénique.
Les points forts de cette étude sont : (1) son caractère multicentrique et international et (2) sa taille - ses auteurs précisent qu’il s’agit de la cohorte de ce type la plus importante compte tenu de la rareté de cette pathologie. Parmi les principales limites de l’étude : (1) cette cohorte est issue de populations fortement consanguines, ce qui limite l'extrapolation à des populations non consanguines, (2) tous les tests d'auto-anticorps des îlots pancréatiques n'ont pas été effectués dans un laboratoire centralisé, et les méthodes de traitement peuvent donc ne pas être standardisées, (3) l’utilisation d’un panel génétique de séquençage ciblé de nouvelle génération limite l'identification de nouveaux gènes causaux et d’autres études restent nécessaires avec une approche non ciblée, (4) les centiles T1DGRS ont été dérivés d'une cohorte européenne alors que le score T1DGRS est plus faible chez les personnes non-européennes vivant avec un DT1.
Cette étude suggère que les enfants vivant avec un diabète et présentant au moins une atteinte extrapancréatique non auto-immune devraient bénéficier d’un dépistage de diabète monogénique, et que la mesure des auto-anticorps anti-îlots et le score T1DGRS pourraient aider à affiner leur sélection. Néanmoins, d’autres études restent nécessaires, notamment dans des populations présentant d’autres origines ethniques.
Références
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